Введение. Общие вопросы клинической фармакологии

I. Особенности  введения ЛС:

1.Введение ЛС без  нарушения целостности кожных покровов:

- через рот (per os);

- через прямую кишку (per rectum)

- вагинально (per vaginum);

- интраназально (через  слизистую оболочку носа);

- интраконъюнктивально (в конъюнктивальный мешок глаза);

- трансдермально (через  кожу);

- сублингвально (под язык);

- ингаляционно;

- эндотрахеально (в трахею  или интубационную трубку);

- буккально (на слизистую  оболочку десны).

2.Введение ЛС с нарушением  целостности кожных покровов:

- внутрикожно;

- п/к, в/м, в/а, в/в;

- интраплеврально (в  плевральную полость);

- интрабрюшинно (в  брюшину);

- интрасуставно (в  полость сустава);

- интралюмбально (в спинномозговой  канал);

- в желудочки мозга.

 

2 группы путей введения  ЛС: энтеральные- через ЖКТ и  парентеральные- минуя ЖКТ.

 

II. Всасывание (абсорбция) ЛС называется процесс поступления ЛС в кровеносную и/или лимфатическую систему из мест введения. В зависимости от способа введения всасывание ЛС имеет свои особенности.

1)Особенности всасывания  ЛС при приеме per os.

Всасывание может начаться непосредственно в ротовой полости. Как правило, во рту хорошо всасываются жирорастворимые ЛС. Далее поступают в желудок. В желудке всасывание не велико: во-первых, желудок по сравнению с кишечником имеет малую всасывающую поверхность, а во-вторых, ЛС достаточно быстро эвакуируется из желудка в тонкий кишечник. Тонкий кишечник (имеет большую площадь всасывания и функциональные особенности эпителия, через который легко проникают водо- и жирорастворимые ЛС) является основным местом всасывания ЛС, применяемы внутрь.

Всасывание может происходить и в толстом кишечнике( всасывание из медленно высвобождающихся лекарственных форм.

Преимущество – удобство и простата применения.

Недостаток – непостоянство, непредсказуемость скорости всасывания.

На всасывание ЛС из ЖКТ  могут влиять следующие причины:

- взаимодействие ЛС  с желудочным соком и другими  пищеварительными ферментами;

- взаимодействие ЛС  с микрофлорой кишечника;

- взаимодействие ЛС с пищей;

- взаимодействие ЛС между собой  в ЖКТ;

- функциональное состояние ЖКТ  (замедление, ускорение перистальтики);

- функциональное состояние слизистой  оболочки тонкого кишечника.

Всосавшиеся в кишечнике  ЛС попадает в систему воротной вены печени и лишь после того попадает в системное циркуляторное русло. ЛС метаболизируются (видоизменяются) или в стенке кишеника, или даже в крови портальной вены. Однако метаболизм большинства ЛС осуществляется в печени и только после этого неметаболизировавшаяся его часть попадает в системное циркуляторное русло, часть всосавшегося ЛС может выделяться из печени с желчью. Потери ЛС при всасывании в кишечнике и прохождении через печень приводят к снижению их биодоступности или биоусвояемости, а все эти процессы вместе носят название потери или элиминации первого прохождения, а сама потеря части ЛС при всасывании и первом прохождении через печень носит название пресистемной (первого прохождения) элиминации. Если потеря ЛС при пресистемной элиминации составляет от 0 до 40 %, то говорят о том, что биодоступность Л С высокая (60 % и более), если биодоступность составляет 30—60 %, то ее считают средней, а если она меньше 30 %, то биодоступность Л С низкая.

Способность печени элиминировать  ЛС называется печеночным клиренсом.

Особенности всасывания JIC при сублингвальном и буккальном способах введения. Эти способы введения ЛС, хотя и являются одной из разновидностей приема per os, имеют ряд принципиальных отличий и преимуществ, связанных с тем, что ротовая полость имеет хорошо развитое кровоснабжение и JIC быстро всасываются в кровь (в 2—3 раза быстрее, чем при обычном приеме per os). При этом они сразу же попадают в системную циркуляцию и, тем самым, практически избегают пресистемной элиминации. Кроме того, таблетку или пластинку всегда можно легко удалить из ротовой полости.

К недостаткам этих способов введения ЛC можно отнести возможное раздражение слизистой оболочки и/или развитие под влиянием JIC избыточной саливации (слюноотделения), что может способствовать проглатыванию ЛC.

Системное циркуляторное русло

Прямая кишка

Нижняя полая вена

Всасывание

чно-печено чная окуляция

Особенности всасывания ЛC при ректальном способе введения. При приеме JIC per rectum, так же как и при сублингвальном способе введения, всосавшееся в прямой кишке ЛС сразу же попадает в системное кровоснабжение, минуя систему портальной вены печени и, тем самым, избегает пресистемной элими- иации. Однако необходимо отмстить, что в системное кровоснабжение сразу же попадают только ЛС, всосавшиеся в нижней трети прямой кишки, т.е. в месте расположения нижней геморроидальной вены. ЛС, поступившие в кровь из верхних отделов прямой кишки, попадают в систему верхней геморроидальной вены, которая несет кровь в портальную вену пече- Iin, т.е. ЛС, всосавшиеся в верхних отделах прямой кишки, не избегают пресистемной элиминации. Особенности всасывания ПС, введенных per rectum, схематически изображены на рис. 6 (черные стрелки).

Рис. 6. Особенности энтерального

и парентерального введения ЛС

 

Помимо этого, к преимуществам  ректального способа введения JIC можно отнести отсутствие в прямой кишке пищеварительных ферментов и быстрое всасывание в ней препаратов в силу особенностей ее кровоснабжения. Кроме того, per rectum можно назначать JIC, раздражающие слизистую оболочку желудка (например, бронхолитический препарат эуфиллин, нестероидный противовоспалительный препарат индометацин), а также в тех случаях, когда проглатывание таблеток затруднено, например, при рвоте.

К недостаткам этого способа  введения можно отнести психологические трудности ряда больных, которые стесняются вводить JIC в прямую кишку; возможность развития раздражения или воспаления слизистой оболочки кишки и т.д.

Особенности всасывания JIC при интраназальном способе введения. Кроме JIC для лечения ринита (насморка) интраназально могут вводиться липофильные препараты, действующие на ЦНС, что обусловлено особенностью строения подслизистого пространства носа, имеющего прямое сообщение с субарахноидальным пространством головного мозга. Таким образом можно вводить только жирорастворимые JIC, так как водорастворимые JIC из носовой полости всасываются очень плохо. Например, интраназально для стимуляции дыхания можно вводить аналептик кордиамин, или JIC для обезболивания — фентанил, кетамин.

Особенности всасывания ЛC при трансдермальном способе введения. В настоящее время созданы специальные лекарственные формы — пластыри с нанесенными на них ЛC, так называемые транс- дермальные (чрезкожные) транспортные системы. Среди них наиболее широкое применение нашли системы, содержащие антиан- гинальный препарат нитроглицерин. Преимущество этого способа введения заключается в том, что ЛC через кожу попадает непосредственно в системный кровоток и практически избегает пре- системной элиминации, вследствие чего длительно поддерживается необходимая концентрация препарата в крови.

К недостаткам такого способа введения можно отнести возможность развития дерматита на месте наложения пластыря, кроме того, пластырь при потоотделении легко отклеивается от кожи.

Особенности всасывания ЛC при ингаляционном способе введения. При этом способе введения в организм поступают газообразные ЛC (средства для наркоза — закись азота, фторотан, эфир и др.; кислород; углекислота) и Л С в аэрозольной форме (бронхо- литики — сальбутамол, фенотерол; антиангинальные средства — нитролингвал, изо мак спрей и др.).

Преимущество этого метода введения ЛC заключается в том, что при ингаляции ЛC в форме газа они быстро достигают поверхности альвеол и легко всасываются в кровь, что позволяет достаточно точно их дозировать. Таким путем вводятся в организм все ЛC для ингаляционной анестезии. Необходимо подчеркнуть, что ЛC, всасывающиеся в легких, сразу попадают в ма лый круг кровообращения, т.е. избегают пресистемной элиминации.

ЛC в форме аэрозолей могут оказывать как резорбтивное (аэрозольные формы органических нитратов), так и местное действие (аэрозольная форма лекарственного средства, тормозящего высвобождение медиаторов аллергии и воспаления, — интал). Аэрозоли представляют собой частицы лекарственного средства, взвешенные в газовой системе баллончика, которые могут быть жидкими (нитроглицерин), порошкообразными (интал) или твердым продуктом горения (противоастматический сбор в сигаретах). Очень важен размер взвешенных частиц аэрозоля. Так, частицы диаметром более 5 мкм, как правило, оседают в верхних дыхательных путях, диаметром до 2 мкм — достигают концевых разветвлений бронхов и бронхиол, а частицы ЛC диаметром менее 1 мкм незначительно оседают на легочной ткани и в основном выводятся из организма с выдыхаемым воздухом. По мере продвижения аэрозоля по бронхиальному дереву скорость воздушного потока снижается и взвешенные в ней частицы оседают на слизистую оболочку бронхов.

К недостаткам ингаляционного способа  введения ЛC можно отнести необходимость использования сложных технических устройств (наркозные аппараты), взрыво- и пожароопасность газообразных ЛC (кислород, эфир для наркоза, циклопропан) и взры- ноопасность аэрозольных баллончиков. Кроме того, аэрозольные Л С можно использовать только в тех случаях, когда бронхи проходимы, так как наличие слизистых пробок в бронхах препятствует реализации терапевтического эффекта этой группы ЛC.

Особенности всасывания ЛC при их местном применении (аппликация на кожу, на конъюнктиву глаза, на слизистую влагалища и т.д.)Преимуществом этого способа введения ЛC является возможность создания высокой концентрации препарата в местах их применения, например, использование вагинальных свечей с метром идазолом при трихомонадном кольпите и т.п. Однако необходимо учитывать и тот факт, что при местном применении ЛC возможно проявление резорбтивного действия, т.е. вследствие всасывания ЛC на месте нанесения реализуется их системный эффект. Например, при закапывании капель, содержащих (бета-адре- ноблокатор тимолол, в конъюнктивальный мешок у пациентов с I нлукомой происходит его всасывание вследствие попадания препарата со слезной жидкостью через слезный канал на слизистую носовой полости, в результате чего может развиться гипотензия и орлдикардия, т.е. реализуется системный эффект препарата.

33

()собенности всасывания ЛC при внутриартериальном способе вве- нчши. Внутриартериально JIC вводятся достаточно редко. Обычно нот способ используют для введения диагностических рентгено- мнп рлстных ЛC при ангиографии (рентгеноконтрастном исследовании сосудов), например, введение препаратов йодамид или оминпак в корень аорты при аортографии или в полость сердца при вентрикулографии. Также этот способ введения J1C применяют при необходимости достижения высоких концентраций препарата в каком-либо органе и избегания системного действия препарата. Для этой цели JIC вводят непосредственно в артерию, кро- воснабжающую данный орган (внутриартериальное введение ци- тостатика тиофосфамида в артерию, кровоснабжающую щитовидную железу, при ее раке).

Недостатком внутриартериального  способа введения ЛC является возможность развития тромбоза в месте введения препарата, что влечет за собой более серьезные осложнения, чем тромбоз вен в месте инъекции.

Особенности всасывания ЛC при в/в введении. В/в струйное введение (болюс) позволяет обеспечить быструю доставку ЛC с кровью к органам-мишеням. Например, время поступления JIC в ткани головного мозга при введении их в кубитальную вену составляет 15—30 с. Кроме того, при этом способе введения ЛC, с одной стороны, легко добиться точной терапевтической концентрации препарата в плазме крови, а с другой стороны, быстро прекратить поступление препарата в циркуляторное русло при возникновении побочных эффектов. Этим путем можно вводить ЛC, не всасывающиеся в кишечнике или обладающие сильным мест- нораздражающим действием, например, цитостатики. Внутривенный способ введения позволяет обеспечить постоянную концентрацию в крови быстро разрушающегося ЛC, например, ганглио- блокатора арфонада или дофамина, агониста Б₂-дофаминовых рецепторов.

К недостаткам этого  способа введения можно отнести резкое увеличение содержания ЛC в плазме крови в тех случаях, когда физиологические механизмы распределения и элиминации не в состоянии сбалансировать чрезмерное увеличение концентрации препарата в циркуляторном русле. Также к недостаткам метода можно отнести риск развития тромбоза вен на месте инъекции и возможность инфицирования иглы и катетера, через которые проводится инфузия ЛC.

Особенности всасывания лC при в/м способе введения. Преимуществом этого способа введения ЛС является то, что он обеспечивает достаточно быстрое наступление эффекта — в пределах 10— 30 мин, может использоваться для введения JIC, обладающих умеренно раздражающим действием (магния сульфата), а также для создания в ткани депо препарата (например, имплантация средства для лечения алкоголизма — эспераль или введения пенициллина длительного действия для профилактики ревматизма — бициллин I). Необходимо помнить, что объем раствора препарата при в/м введении не должен превышать 10 мл. Также при проведении в/м инъекции следует учитывать более высокую скорость кровотока в мышце предплечья, чем в мышечном массиве ягодиц и бедер, т.е. при введении ЛС в мышцу предплечья эффект наступает быстрее.

К недостаткам метода можно отнести возможность попадания  конца иглы в артериальный или венозный сосуд, а также нервный ствол. Ввиду этого внутримышечные инъекции не следует проводить вблизи расположения нервных стволов, так как попадание в них может привести к развитию интенсивного болевого синдрома и даже вызвать парез мышц, иннервируемых поврежденным нервом. В результате этого метода введения также существует возможность развития на месте инъекции как асептических, так и инфицированных абсцессов.