Введение. Общие вопросы клинической фармакологии

Токсическое действие ЛС можно подразделить как на общее и местное, так и на органоспецифичное (нейро-, нефро-, гепато ототоксичность и т.д.).

Местное токсическое  действие ЛС может проявиться, напри  мер, в виде образования абсцесса на месте в/м введения 40 %-х раствора глюкозы или в виде флебита (воспаления стенки вены на месте в/в введения цитостатического препарата эмхибина.

Общее (генерализованное, системное) побочное действие ЛC характеризуется системным проявлением повреждающего действия препарата. Например, ортостатическая гипотензия после введения ганглиоблокатора пентамина или резкая гипотония после введения антиаритмика I класса новокаинамида.

Общее токсическое действие могут проявлять и JIC, назначаемые в терапевтических дозах, но способные кумулироваться (накапливаться) в организме, например, сердечные гликозиды (дигоксин, целанид и др.).

Общее токсическое действие ЛC может быть обусловлено и нарушением функционального состояния органа, посредством которого оно выводится из организма. В этих случаях препарат, назначенный в терапевтической дозе, будет постепенно накапливаться в организме, в результате чего его концентрация превысит терапевтическую.

Ряд ЛC оказывает органоспецифичное, т.е. реализующееся в каком либо конкретном органе, токсическое действие:

- нейротоксическое (противомикробный  препарат- ломефлоксацин-бессонница,головокружение);

- гепатотоксическое (а/б  линкомицин – желтуха);

- нефротоксическое (а/б  гентамицин);

- ототоксическое,  гематотоксическое,  повреждение органов зрения, мутагенное.

Онкогенность- это способность  ЛС вызывать злокачественные новообразования.

Побочное действие лекарственных средств, вызываемое повышенной тканевой чувствительностью

Идиосинкразия — это врожденная гиперчувствительность к JIC, обусловленная, как правило, наследственными (генетическими) энзимопатиями.

Аллергические реакции. Если идиосинкразия развивается на первый прием ЛC, то аллергическая реакция на препарат всегда реализуется только после его повторного приема, т.е. в тех случаях, когда организм пациента был предварительно к нему сенсибилизирован. Другими словами, под аллергической реакцией на ЛC понимают такой вид взаимодействия ЛC или его метаболита с организмом человека, в результате которого при повторном приеме препарата развивается патологический процесс.

Выделяют 4 принципиальные типа аллергических реакций с участием ЛC.

Первый тип аллергической  реакции организма на ЛС — реагиновый (или аллергические реакции немедленного типа — анафилаксия). Этот тип аллергической реакции развивается в тех случаях, когда ЛC, впервые попавшие в организм, сенсибилизируют ткани и фиксируются на тучных клетках.

Второй тип аллергической  реакции организма на ЛC — цитотоксическая реакция — развивается в том случае, когда ЛC, впервые попав в организм, образует с белками, расположенными на мембране форменных элементов крови, антигенные комплексы. Образовавшиеся комплексы воспринимаются организмом как чужеродные белки и к ним вырабатываются специфические антитела.

Цитотоксическую аллергическую  реакцию могут вызывать антибиотики группы пенициллина и цефалоспоринов, антиаритмик I класса хинидин, гипотензивное средство центрального действия метилдофа, нестероидные противовоспалительные средства из группы салицилатов и т.д.

Третий тип аллергической  реакции организма на ЛC — образование иммунных токсических комплексов — развивается в тех случаях, когда ЛC, впервые попав в организм, вызывает образование токсических иммунных комплексов с участием иммуноглобулинов М и G (IgM, IgG), наибольшая часть которых образуется в эндотелиальных клетках сосудов. При повторном поступлении JIC в организм происходит повреждение сосудистой стенки вследствие высвобождения биологически активных веществ (брадикинин, гистамин и т.д.).

Четвертый тип аллергической  реакции организма на ЛC — аллергическая реакция замедленного типа — развивается через 24—48 ч от момента повторного приема ЛC

По интенсивности клинических  проявлений аллергические реакции организма на JIC подразделяются: на фатальные, тяжелые, средней тяжести и легкие формы.

К фатальным (смертельным) аллергическим реакциям, например, относится аллергический шок.

Примером тяжелых аллергических реакций является, например, развитие синдрома Морганьи—Адамса—Стокса — обратимая внезапная потеря сознания, сопровождающаяся судорогами, бледностью, сменяющейся цианозом, нарушением дыхания, резкой гипотонией. Этот синдром может развиться как результат аллергической реакции на антиаритмик I класса хинидин.

Реакция средней тяжести — это, например, приступ бронхиальной астмы в ответ на повторный прием нестероидного противовоспалительного препарата ацетилсалициловой кислоты, так называемая «аспириновая» астма.

Естественно, что тяжелые  и средние проявления аллергической реакции на JIC требуют немедленной отмены препарата и проведения специальной десенсибилизирующей терапии.

Легкие формы аллергической реакции, как правило, не требуют специальной десенсибилизирующей терапии и быстро проходят при отмене вызвавшего аллергию препарата.

Кроме того, аллергические  реакции на ЛC по времени их возникновения подразделяются: на острые — возникают мгновенно или в течение нескольких часов от момента повторного приема Л С (например, анафилактический шок); подострые — возникают в течение нескольких часов или первых 2 сут от момента повторного приема ЛC (например, тромбоцитопения); замедленного или отсроченного типа (например, сывороточная болезнь).

Следует также помнить, что возможно и развитие перекрестной аллергии на ЛC, т.е. в тех случаях, когда у пациента существует аллергия на какое-нибудь ЛC, например, сульфаниламидный препарат сульфапиридазин, то на первый прием сульфаниламидного препарата сульфадиметоксина, близкого к нему по химической структуре, возможно развитие аллергической реакции

 

Побочное действие лекарственных средств, вызванное изменением функционального состояния организма

Этот вид побочного действия ЛС может возникать у пациентов, страдающих заболеванием каких-либо органов, при назначении ЛС в среднетерапевтических дозах.

При назначении сердечных  гликозидов в среднетерапевтических дозах пациентам с острым инфарктом миокарда возможно развитие грубых нарушений сердечного ритма вследствие вызываемого этими препаратами положительного инотропного действия, т.е. усиления сократительной функции миокарда, что влечет за собой усиление потребности сердца в кислороде, ухудшение состояния очага ишемии и т.д. Вместе с тем, тот же пациент до развития инфаркта мог принимать сердечные гликозиды в среднетерапевтических дозах без развития каких-либо побочных эффектов.

Синдром отмены лекарственных средств

У пациентов, как правило, длительно принимающих  определенные ЛC (антигипертензивные препараты центрального действия, например, клофелин. Внезапное прекращение их приема может повлечь за собой резкое ухудшение их состояния. Например, при внезапном прекращении приема антигипертензивного препарата клофелина возможно развитие гипертонического криза (подробно о способах профилактики и побочном действии JIC.

Синдром «обкрадывания»

В широком смысле слова  под синдромом «обкрадывания» понимают такой вид побочного действия, когда ЛC, улучшающее функциональное состояние органа, вызывает параллельное ухудшение функционального состояния других органов или систем организма. Наиболее часто синдром «обкрадывания» наблюдается на уровне циркуляторного кровеносного русла в тех случаях, когда расширение под влиянием вазодилататоров одних сосудистых областей и, следовательно, улучшение кровотока в них, приводит к ухудшению кровотока в других прилегающих к ним сосудистых областях. Конкретно этот вид побочного действия ЛC можно рассмотреть на примере синдрома коронарного «обкрадывания».

 

Синдром коронарного «обкрадывания»

 развивается в тех случаях, когда две ветви коронарной артерии, отходящие от одного магистрального сосуда, например, от левой коронарной артерии, имеют разную степень стеноза (сужения). При этом одна из ветвей поражена атеросклерозом незначительно и сохраняет способность расширяться или сужаться в ответ на изменение потребности миокарда в кислороде. Другая же ветвь существенно поражена атеро- склеротическим процессом и поэтому постоянно максимально расширена, даже при низкой потребности миокарда в кислороде. Назначение в этой ситуации пациенту какого-либо артериального вазодилататора, например, дипиридамола, может вызвать ухудшение питания той области миокарда, которая кровоснабжается пораженной атеросклерозом коронарной артерией, т.е. спровоцировать приступ стенокардии.

Синдром «рикошета»

Синдром «рикошета» — это такой вид побочного  действия ЛС, когда в силу каких-либо причин эффект препарата изменяется на противоположный. Например, осмотическое мочегонное ЛС мочевина вследствие повышения осмотического давления вызывает переход жидкости из отечных тканей в кровеносное русло, резко увеличивает объем циркуляции крови (ОЦК), что влечет за собой увеличение кровотока в клубочках почек и, как следствие, большую фильтрацию мочи. Однако мочевина может накапливаться в тканях организма, повышать в них осмотическое давление и, в конце концов, вызывать обратный переход жидкости из циркуля- торного русла в ткани, т.е. не уменьшать, а усиливать их отек.

Лекарственная зависимость

Под лекарственной зависимостью понимают вид побочного действия ЛС, который характеризуется патологической потребностью в приеме ЛC, как правило, психотропных, с тем, чтобы избежать синдрома абстиненции или нарушений психики, возникающих при резком прекращении приема данных JIC. Выделяют психическую и физическую лекарственную зависимость.

Под психической зависимостью понимают состояние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приеме какого-либо ЛС, чаще психотропного, с целью предотвращения психического дискомфорта вследствие прекращения приема препарата, но не сопровождающегося развитием абстиненции.

Физическая зависимость — это состояние пациента, характеризующееся развитием синдрома абстиненции вследствие прекращения приема ЛС или после введения его антагониста. Под абстиненцией или абстинентным синдромом понимают состояние пациента, возникающее после прекращения приема какого-либо психотропного ЛС и характеризующееся беспокойством, депрессией, потерей аппетита, спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слезотечением, чиханием, «гусиной» кожей, повышением температуры тела и т.д

Лекарственная устойчивость

Лекарственной устойчивостью  называют состояние, при котором отсутствует эффект от приема ЛС, не преодолеваемый увеличением дозы и сохраняющийся даже при назначении такой дозы ЛС, которая всегда вызывает побочное действие. Механизм этого феномена не всегда ясен, не исключено, что в его основе лежит не устойчивость организма пациента к какому-либо ЛС, а снижение индивидуальной чувствительности к препарату, обусловленное генетическими или функциональными особенностями конкретного больного.

Парамедикаментозное действие лекарственных средств

Парамедикаментозное действие ЛС обусловлено не их фармакологическими свойствами, а эмоциональной, психогенной реакцией пациента на тот или иной препарат.

Например, пациент  длительно принимал антагонист ионов  кальция нифедипин, выпускаемый фирмой AWD (Германия) под названием «коринфар». В аптеке, где он обычно покупал этот препарат, препарата, выпускаемого фирмой AWD, не оказалось, и пациенту предложили нифедипин под названием «адалат», выпускаемый фирмой Bayer (Германия). Однако прием адалата вызвал у пациента сильное головокружение, слабость и т.д. В этом случае можно говорить не о собственном побочном действии ни федипина, а о парамедикаментозной, психогенной реакции, которая возникла у пациента подсознательно в связи с нежеланием поменять коринфар на аналогичный препарат.

4.Взаимодействие лекарственных средств

В настоящее  время ни у кого не вызывает сомнений, что эффективная терапия многих заболеваний может быть осуществлена только при комбинированном применении Л С.Одновременное назначение нескольких ЛС одному пациенту называется полипрагмазией. Естественно, что полипрагмазия может быть рациональной, т. е. полезной для больного, и наоборот, наносить ему вред.

Знание теоретических  и практических аспектов взаимодействия ЛC между собой необходимо каждому практическому медицинскому работнику, так как они, с одной стороны, позволяют за счет рациональной комбинации ЛC усиливать эффект проводимой терапии, а с другой стороны, избежать осложнений, возникающих при использовании нерациональных комбинаций ЛC, в результате которых усиливается их побочное действие вплоть до летальных исходов.

Итак, под взаимодействием ЛC понимают изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛC при одновременном или последовательном их применении. Результатом такого взаимодействия может быть усиление фармакологических эффектов, т.е. комбинируемые препараты являются синергистами, или уменьшение фармакологического эффекта, т.е. взаимодействующие препараты являются антагонистами.

Синергизм — это вид взаимодействия ЛC, при котором усиливается фармакологический эффект или побочное действие одного или нескольких ЛC.

Выделяют 4 вида синергизма ЛC:

сенситизация или сенситизирующее  действие ЛC;

аддитивное действие ЛC;

суммация эффекта;

потенцирование эффекта.

При сенситизации в результате применения нескольких ЛC, обладающих различными, зачастую неоднотипными механизмами действия, усиливается фармакологическое действие лишь одного из входящих в комбинацию препаратов.

примером сенситизирующего действия ЛC может быть увеличение концентрации ионов железа в плазме крови при совместном назначении аскорбиновой кислоты (витамин С) с препаратами, содержащими железо.

Такой вид взаимодействия JIC выражается формулой 0 + 1 = 1,5.