Введение. Общие вопросы клинической фармакологии

Особенности всасывания ЛC при п/к способе введения. Преимуществом этого метода введения является возможность обеспечения длительного терапевтического эффекта. Таким способом вводятся некоторые депо-препараты, например, гормональное противозачаточное ЛC норплант, обеспечивающее стойкий противозачаточный эффект в течение 5 лет. К преимуществам этого способа введения можно также отнести возможность проведения инъекции самим пациентом, например, инъекции инсулина пациентами, страдающими сахарным диабетом I типа.

Недостатком метода является возможность развития жировой дистрофии ткани на месте повторных инъекций, что влечет за собой нарушение всасывания JIC, например, жировая дистрофия на месте постоянной инъекции инсулина.

Рис. 7. Особенности пункции трахеи для эндотрахеального введения ЛС

Особенности всасывания ЛC при интраплевральном, интрабрюшинном и аналогичных способах введения. Эти способы введения ЛС обеспечивают создание высокой концентрации препарата на месте введения, например, введение цитостатиков в плевральную полость при ее раковом обсеменении или антибиотиков в (брюшную полость при перитоните, однако необходимо помнить о возможности реабсорбции применяемых препаратов и, как следствие этого, реализации их системных эффектов.

К этому способу введения JIC можно отнести и интратекальное и ведение, т.е. введение ЛC в субарахноидальное пространство мозга, к которому прибегают в тех случаях, когда, например, необходимо достигнуть высокой концентрации в нем антибиотиков.

Особенности всасывания ЛC при эндотрахеальном способе введения. Этот способ введения ЛС используется при проведении реанимационных мероприятий, в тех случаях, когда невозможны другие способы вкедсния ЛC. Препараты, введенные таким образом, быстро и ываются в кровь через альвеолы.  Эффект наступает почти так же быстро, как и при в/в введении JIC. Введение ЛC осуществляют путем прокола тонкой иглой перстневидно-щитовидной мембраны (рис. 7). Таким путем можно вводить ЛС, не оказывающие раздражающего влияния на ткани бронхов и легких (адреналин, атропин, лидокаин и др.). При этом доза ЛС должна быть в 2 раза выше, чем для в/в введения. Перед инъекцией JIC необходимо развести в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекции. В том случае, когда проведена интубация трахеи, ЛС можно вводить через интубационную трубку, присоединив к шприцу аспирационный катетер.

Распределение лекарственных  средств в организме

После абсорбции (всасывания) JIC попадает в системное циркуляторное русло и распределяется по органам и тканям организма. Естественно, что после попадания JIC в систему циркуляторного русла оно в первую очередь достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки), а затем уже Начинает распределяться по таким тканям организма, как мышцы, жировая ткань, слизистые оболочки, кожа и т.д. Однако больинство JIC могут достаточно свободно проникать через различные биологические мембраны и распространяться по всему организму. Гидрофильные (водорастворимые) JIC, имеющие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и/или через гаматоэнцефалический барьер. Липофильные (жирорастворимые) ЛС легко проникают через биологические мембраны и обычно быстро распространяются по всему организму. Нерастворимые в жирах и воде ЛС могут проникать в мембраны клеток только через поры в мембране или при наличии особой трансмембранной энергозависимой транспортной системы, т.е. через пути активного транспорта.

 Связывание лекарственных  средств с белками плазмы крови

JIC, попадая в циркуляторное русло (кровеносное или лимфатическое) в зависимости от особенностей своей химической структуры в большей или меньшей мере взаимодействует и связывает-; ся с белками плазмы крови и, как следствие этого, теряет свою способность проникать через мембраны клеток и взаимодействовать с рецепторами, т.е. становится фармакологически неактивным. Особенно активно ЛС связываются с альбуминами плазмы крови, количество которых у здоровых молодых людей составляет! приблизительно 50 г/л. В значительно меньшей степени ЛС связывают а- и б-глобулинами. В циркуляторном русле свободная и связанная с белками часть ЛС находятся в состоянии постоянного динамического равновесия, т.е. белки плазмы играют роль депо ЛС, регулирующего баланс между неактивной формой ЛС и его свободной биологически активной фракцией.

Биологическая роль этого  феномена такова, что каждая молекула активной формы ЛС, покинувшая циркуляторное русло, тут же возмещается за счет диссоциации ЛС из неактивного, связанного с белком плазмы состояния. Однако эта ситуация возможна только для ЛС, имеющих одинаковое сродство к белкам плазмы крови и тканям организма. В клиническом плане способность ЛС связываться с белками играет существенную роль в ситуациях, когда с белками связывается более 80 % поступившего в циркуляторное русло препарата. В тех же случаях, когда ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 80 %, за поддержание равновесия и концентрации ЛС в плазме крови и органах-мишенях ответственны другие механизмы.

В силу того, что связи  ЛС с белками плазмы носят неспецифичный характер, т.е. непрочны, возникает конкуренция ЛС за' места связывания, т.е. одно ЛС может вытеснять другое из связи с белком. Это особенно важно для ЛС, имеющих очень высокую способность связывания с белками плазмы. Например, вытеснение ЛС из связи с белками с 96 до 94 % приводит к увеличению в 1,5 раза концентрации активной формы ЛC в плазме крови, что, естественно, влечет за собой изменение интенсивности фармакологического эффекта. Это очень опасно для ЛС, имеющих узкую терапевтическую широту.

Биотрансформация лекарственных средств в организме

ЛС, поступившие в организм, являются для него ксенобиотиками, т.е. чужеродными агентами, следовательно, они подлежат Впадению. Комплекс физико-химических и/или биохимических реакций, в результате которых ЛС превращается в более полярное (водорастворимое) соединение, т.е. продукт, который легче выводится из организма, называется биотрансформацией.

    Биотрансформация может происходить во многих органах и тканях организма (почки, стенка кишечника, легкие, плазма крови т.д.). Однако наибольшее количество ЛС метаболизируется в печени.

С практической точки  зрения биотрансформация JIC представляет собой двухфазный взаимосвязанный химический процесс. Как правило, химические реакции I фазы носят несинтетический характер, а химические реакции II фазы в основном синтетические.

Химические реакции I фазы (микросомальной и немикросо- мальной  биотрансформации JIC) — это реакции восстановления, окисления или гидролиза. В результате этих реакций в молекул, биотрансформируемых JIC появляется активный радикал. Этот радикал в молекуле JIC необходим для реализации II фазы биотрансформации — синтетического метаболизма.

Химические реакции II фазы (синтетической биотрансформации JIC) происходят благодаря соединению молекул ЛС с полярными (растворимыми в воде) эндогенными молекулами (глкжу- роновая кислота, глицин, сульфат, вода и др.). Эти синтетические химические реакции происходят благодаря тому, что в I фазу метаболизма в молекуле JIC появился активный радикал, к которому и присоединяются молекулы эндогенных веществ, например, глюкуроновой кислоты. В результате этой синтетической реакции образуются растворимые в воде конъюгаты (комплексы), которые выводятся с мочой. Следует подчеркнуть, что если в первую фазу биотрансформации JIC, как правило, образуются биологически активные метаболиты, то химические соединения, об разовавшиеся во II фазу, в своем большинстве практически полностью биологически неактивны. 

На биотрансформацию JIC оказывает непосредственное влияние достаточно большое количество разнообразных факторов: возраст, пол, особенности питания, вредные привычки и т.д. Однако наиболее важную роль в процессе биотрансформации JIC игра ет функциональное состояние печени и особенности печеночного кровообращения.

 

 

Экскреция (выведение) лекарственных средств

• эскреция ЛC и/или их метаболитов через различные выдели гсльные системы организма (почки, печень, кишечник, легкие, кожу, слюнные, сальные, потовые железы и т.д.) представляют собой конечный этап фармакокинетических процессов.

Экскреция ЛC почками. Почки являются основным органом, выводящим из организма ЛC и их метаболиты.

Экскреция ЛC печенью. ЛC, метаболизирующиеся печенью, могут выделяться с желчью в кишечник. При этом часть JIC элиминирует с каловыми массами, а часть JIC в результате деконъюгации под воздействием ферментов кишечника реабсорбируется в плазму крови. Этот феномен называется печеночно-кишечной или энтерогепатической циркуляцией. Способность печени экскретировать ЛC с желчью можно использовать и с терапевтической целью. Например, при воспалительных заболеваниях желчевыводящих путей назначают антибиотики, экскретируемые печенью в неизмененном виде (например, тетрациклин, эритромицин), что приводит к резкому увеличению их концентрации в желчи и реализации местного антимикробного действия.

Экскреция ЛC легкими. Через легкие из организма экскретируются в основном газообразные ЛC (средства для ингаляционного наркоза) и этиловый спирт. Экскреция этанола (этилового спирта) легкими имеет большое практическое значение, так как содержание этанола в выдыхаемом воздухе прямо пропорционально его содержанию в крови.

ЛС также могут экскретироваться из организма с потом, слезной жидкостью, слюной, вагинальным секретом и т.д. Однако с практической точки зрения эти пути выведения ЛC из организма существенного значения не имеют.

Особое место занимает экскреция ЛC с молоком кормящей матери. Это обусловлено тем, что находящиеся в молоке ЛC, попав и организм новорожденного, могут оказать на него самое разнообразное, в том числе, и повреждающее действие.

 

3.Побочное  действие лекарственных средств

В соответствии с принятым в настоящее время определением Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к побочному действию ЛС относят «любую реакцию на ЛС, вредную или нежелательную для организма, которая возникает при его использовании для лечения, диагностики и профилактики заболеваний».

С практической точки зрения, необходимо различать побочное (токсическое) действие ЛС и побочный (сопутствующий) эффект ЛС. Под термином «побочное действие ЛС» всегда понимают вредное действие ЛС на организм больного. Например, блокатор кальциевых каналов нифедипин у многих пациентов вызывает отеки нижних конечностей;гипотензивное средство центрального действия метилдофа у большинства пациентов в первую неделю приема вызывает ортостатическую гипотензию.Под побочным (сопутствующим) эффектом ЛC понимают (спектр фармакологических эффектов препарата, не наносящих вред здоровью пациентов, но «бесполезных» при лечении данной конкретной патологии. Например, в спектр фармакологической активности ацетилсалициловой кислоты входят ее противовоспалительные (препарат был создан как нестероидное противовоспалительное и жаропонижающее средство) и антиагрегаци онные свойства. В настоящее время ацетилсалициловую кислоту широко используют как антиагрегант для профилактики тромботических осложнений у больных ИБС и профилактики преходящих нарушений мозгового кровообращения. Входящие в спектр фармакологической активности противовоспалительные и жаропонижающие свойства для данной категории больных безвредны, но и бесполезны.

Принципиально побочное действие делится на две основный группы: 

1.Побочное действие JIC, отмеченное у большинства пациентов при увеличении дозы препарата и связанное с превышением обычно известного фармакологического действия.

К таким побочным реакциям можно отнести ортостатическую гипотензию, характерную для многих ЛС (гипотензивные — апрессин, клофелин, пентамин и др., антиаритмики — новокаинамид, нейролептик аминазин и др.), гипогликемию (резкое понижение сахара в крови, например, после применения неселективного (3-адреноблокатора пропранолола), гипокалиемию (резкое понижение уровня калия в крови, например, при приеме тиазидных или петлевых мочегонных средств.

2.Побочное действие ЛC, не относящееся к их известному фармакологическому действию. 

Эту группу побочных реакций ЛC составляют: иммунологически обусловленное побочное действие и генетически обусловленные побочные реакции. Например:

у пациентов, страдающих генетически обусловленным заболеванием болезнью Виллебранда (ангиогемофилией — наследственной болезнью, характеризующейся резким увеличением времени кровотечения из-за пониженного содержания в организме VIII фактора свертываемости крови), даже назначение малых доз ацетилсалициловой кислоты может вызывать массивное кровотечение;

 

Однако для практических медицинских работников наиболее удобна классификация побочного действия ЛC по патогенетическиму принципу:

- побочное действие ЛC, связанное с их фармакологическими свойствами;

- гоксические осложнения, обусловленные относительной и абсолютной передозировкой ЛC;

- побочное действие ЛC, вызванное повышенной тканевой чувствительностью (идиосинкразия, аллергические реакции);

- побочное действие ЛC, вызванное особенностями функционального состояния организма;

- синдром отмены;

- синдром «обкрадывания»;

- синдром «рикошета»;

- лекарственная зависимость;

- лекарственная устойчивость;

- парамедикаментозное побочное действие ЛC.

Побочное действие лекарственных  средств, связанное с их фармакологическими свойствами

Под таким видом побочного действия понимают фармакологическопе действие, развивающееся при приеме лекарственных средств в терапевтических дозах и обусловленное их влиянием на однотипные рецепторы, расположенные в различных органах и тканях организма, либо на другие типы рецепторов и/или специализированные участки воспринимающих тканей органов-мишеней. Подобный тип побочного действия ЛC достаточно широко распространен. Например:

препарат нифедипин, блокируя медленные кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, преимущественно артериол, понижает артериальное давление, т. е. формирует терапевтический гипотензивный эффект, и вместе с тем оказывает анм логичное влияние на гладкомышечные клетки кишечника, способствуя развитию запоров, т.е. оказывает побочное, вредное воздействие на организм.

Токсические осложнения, обусловленные относительной и абсолютной передозировкой лекарственных средств

Как правило, в основе развития токсического (повреждающе  го) действия ЛC лежит чрезмерное повышение его концентраци в плазме крови и/или органах и тканях организма.

Такое повреждающее действи ЛC, с одной стороны, може быть обусловлено передозировкой, т.е. приемом чрезмерного ко личества препарата, а с другой стороны, нарушением его фар макокинетики (снижение связи с белком и, как следствие это го, повышение содержания его активной фракции в плазме кро ви; замедление биотрансформации; снижение почечной экскрс ции и т.д.).