Введение. Общие вопросы клинической фармакологии

Аддитивное действие JIC — это такой вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации JIC больше, чем эффект каждого отдельного препарата, входящего в комбинацию, но меньше математической суммы их эффекта. Например, терапевтический эффект от совместного назначения (3₂-адреностиму- лятора сальбутамола и ингибитора фосфодиэстеразы теофиллина пациентам, страдающим бронхиальной астмой. Сальбутамол и теофиллин обладают бронхолитическим, т. е. бронхорасширяющим действием. Допустим, что назначение отдельно сальбутамола расширяет просвет бронхов на 23 %, а теофиллина — на 18 %. При совместном назначении препаратов просвет бронхов расширяется на 35 %, т.е. терапевтический эффект от комбинации больше, чем эффект каждого отдельного препарата, но меньше математической суммы их отдельных эффектов (23 % + 18 % = 41 %).

Такой вид взаимодействия ЛC выражается формулой 1 + 1 = 1,75.

 В результате суммации эффектов JIC фармакологический эффект комбинации ЛC равен математической сумме фармакологических эффектов каждого из совместно назначенных препаратов. Например, совместное назначение двух мочегонных средств этакрино- вой кислоты и фуросемида (относящихся к группе «петлевых» диуретиков, т.е. обладающих близким механизмом действия) па- 11,центам с сердечной недостаточностью приводит к суммации их мочегонного действия.

Такой вид взаимодействия выражается формулой 1 + 1=2. Потенцирование эффекта JIC — это такой вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛC больше математической суммы фармакологических эффектов каждого отдельного из совместно назначенных препаратов. Например, ги- пертензивный эффект при шоке от назначения комбинации глю- кокортикостероида преднизолона и а-адреномиметика норадре- иалина, или бронхолитический эффект от назначения комбинации того же преднизолона и ингибитора фосфодиэстеразы эуфил- лина при астматической статусе.

Такой вид взаимодействия ЛC выражается формулой 1 +1 = 3. При антагонизме ЛС в результате совместного применения нескольких ЛC ослабляется или блокируется фармакологическое действие одного или нескольких препаратов, входящих в эту комбинацию. Например, при совместном назначении для лечения ИБС органических нитратов и блокаторов (3,-адренорецептора последние, блокируя (3,-рецепторы сердца, препятствуют развитию рефлекторной тахикардии, вызываемой препаратами нитроглицерина.

Такой вид взаимодействия выражается формулой 1 + 1 = 0,5. Естественно, что как синергизм, так и антагонизм ЛC могут привести не только к оптимизации терапевтического эффекта, но и оказать на организм пациента нежелательное, вредное действие.

Например, при комбинации антибиотиков-аминогликозидов и петлевых диуретиков (фуросемид, этакриновая кислота) происходит взаимное усиление их ототоксического побочного действия; при комбинированном использовании антибиотиков группы тетрациклина и антибиотиков-аминогликозидов развивается фармакологический антагонизм, в результате которого нивелируется их противомикробная активность.

В основе взаимодействия ЛC между собой лежат 4 основные механизма, обуславливающие основные типы их взаимодействия: фармацевтическое или физико-химическое взаимодействие; фармакодинамическое взаимодействие; физиологическое взаимодействие; фармакокинетическое взаимодействие.

5. Особенности применение лекарственных средств.

Особенности применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста

В обществе к пожилым  относят людей старше 65 лет, однако специальная область медицины — гериатрия — изучает болезни людей пожилого и старческого возраста, т.е. старше 75 лет. Это деление довольно условное. Рациональная фармакотерапия лиц пожилого возраста несомненно позволяет не только существенно продлить их жизнь, но и во многом улучшить ее качество. Вместе с тем именно у людей пожилого возраста осложнения после лекарственной терапии, по сравнению с пациентами в возрасте 30—50 лет, уиеличиваются в 1,5—2,5 раза. Более того, максимальное число легальных (смертельных) исходов, обусловленных нерациональным назначением ЛС, приходится на пациентов в возрасте 80—90 лет.

С чем же связано увеличение побочных эффектов лекарственных средств у лиц пожилого возраста? Таких причин достаточно много, однако основными из них являются следующие:

1. изменение функционального состояния основных систем и огранов;
2. изменение метаболизма (обмена веществ);
3. стойкое повышение чувствительности к ЛС, во многом обусловленное их длительным приемом;
4. увеличение числа сочетанных заболеваний, требующее одновременного назначения большого количества JIC;
5. трудности в соблюдении режима приема ЛС пожилыми людьми.

Особенности всасывания JIC. Большинство Л С люди пожилого возраста, впрочем как и пациенты других возрастных групп, принимают per os (через рот). Однако при назначении JIC в этой возрастной группе следует учитывать, что у пожилых людей, даже не страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта, отмечается прогрессирующая с возрастом гипокинезия различных от-' делов желудка и кишечника. Желудок у пожилых людей в большинстве случаев удлиняется и приобретает так называемую форму «крючка». Причем нижний его полюс опускается ниже верхнего уровня костей таза. Такое расположение желудка приводит к снижению его эвакуаторной функции и, как следствие этого, замедлению перемещения в тонкий кишечник JIC. Замедление выведения JIC из желудка в тонкий кишечник — место максимальной абсорбции большинства лекарственных препаратов — приводит к более медленному нарастанию концентрации JIC в плазме крови и снижению их терапевтического эффекта.

Особенности распределения ЛС. У пациентов молодого возраста с сохраненной насосной функцией сердца (т.е. с нормальным кровоснабжением органов и тканей организма) JIC из кровяного русла быстрее всего попадают во внутренние органы, медленнее — и мышечную и в последнюю очередь — в жировую ткань. С возрасти, как правило, уменьшаются масса и емкость паренхиматозных органов (печень, почки, легкие и др.), но в то же время в значительной степени возрастает масса (до 25 %) жировой ткани.

Пожилым пациентам, и особенно пациентам старческого возраста, нельзя рассчитывать дозу JIC на основании их массы тела, как это делается у пациентов в возрасте 20—60 лет.

Особенности экскреции ЛC. Большинство лекарственных средств из организма выводится почками, а у пожилых пациентов выделительная функция почек прогрессивно снижается, и, как следствие этого, снижается и клиренс лекарственных средств.

Учитывая неполноценный метаболизм лекарственных средств в печени и замедление экскреторной функции почек у пожилых людей, следует уменьшать начальные дозы препаратов до ¹/₂~²/₃ ^от дозы, обычно рекомендуемой больным более молодого возраста.

Таким образом, у пациентов  пожилого, и тем более, старческого возраста в организме создаются условия для возникновения неадекватных, зачастую непрогнозируемых реакций на то или иное НС, в результате чего при назначении пожилым людям любого IIС в средней терапевтической дозе вместо ожидаемых терапевтических эффектов возможно проявление токсического действия препарата, а вряде случаев — развитие противоположного по характеру эффекта.

Частота побочных эффектов JIC значительно возрастает по мере возрастания числа одновременно назначаемых JIC и по мере увеличения возраста пациента.

Не менее опасно в  пожилом возрасте назначение JIC в «ударных» дозах, что можно рассматривать как такую же запредельную нагрузку на организм, как и большие физические и эмоциональные нагрузки, требующие от организма пациента мобилизации всех компенсаторных реакций организма, интенсивность которых, несомненно, понижена у лиц пожилого и старческого возраста.

Особенности назначения некоторых групп JIC. Снотворные ЛС. I бессонница у пациентов пожилого и старческого возраста во многих случаях вызвана не собственно нарушением сна, а является результатом разнообразных сопутствующих заболеваний, изменяющих его структуру. Например, пациенты не могут заснуть из-за болей в пояснице, суставах, учащенного мочеиспускания и т.д. Поэтому необходимо в каждом конкретном случае выявить объективную причину нарушения сна, и только лишь после ее устранения решать вопрос о необходимости применения снотворных ЛС.

Снотворные ЛС из группы барбитуратов (барбитал, фенобарбитал, этаминал натрия и др.) лицам пожилого и старческого нозраста, как правило, не назначают. Это обусловлено тем, что у этой категории больных барбитураты вызывают угнетение дыхания, атаксию, спутанность сознания, нарушения речи, способствуют развитию запоров.

Транквилизаторы (гидазепам, диазепам, лоразепам, мепроба- мат, тазепам, феназепам и др.). В отличие от снотворных средств менее токсичны и не вызывают таких тяжелых побочных эффектов, как снотворные JIC из группы барбитуратов.При длительном их приеме возможно развитие сонливости, нарушения равновесия при ходьбе, орто- статической гипотензии.

Наркотические анальгетики (например, морфин, бупренарфин, фентанил) у лиц пожилого и старческого возраста значительно быстрее, чем у молодых людей, вызывают угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центра, а у пациентов, страдающих аденомой предстательной железы — острую задержку мочи вследствие повышения тонуса сфинктеров мочевого пузыря. Поэтому у ослабленных пациентов старшей возрастной группы существует большая опасность остановки дыхания и аспирации рвотных масс, что требует более внимательного и продолжительного наблюдения за ними после назначения опиатов. Доза морфина для в/в введения у этой категории больных не должна превышать 0,5 мл 1 %-го раствора. Препарат следует вводить очень медленно и лучше дробно.

Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (анальгин, кеторолак, пирацетам, бруфен, бутадион, индометацин, ацетилсалициловая кислота, напроксен, ортофен, пироксикам и др.). Показано, что приблизительно у четверти (25 %) пожилых людей понижена толерантность к ацетилсалициловой кислоте, бутадиону, бруфену, вследствие чего у них часто отмечается обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, варикозное расширение вен пищевода, нередко наблюдаются как скрытые кровотечения, так и выраженные геморрагии из пищеварительного тракта. У пациентов с пониженной выделительной функцией почек достаточно часто возникают явления салицилизма — головокружение, понижение слуха, спутанность сознания. Бутадион может вызвать задержку натрия и, следовательно, ухудшить течение гипертонической болезни. Наиболее легко в этом возрасте переносится парацетамол (до 4 г в сутки).

Сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин, целанид, коргли- | он, строфантин и др.). У пожилых пациентов отмечается повышение чувствительности к этим препаратам. Так, например, терапев- шческая концентрация дигоксина в плазме крови у пожилых пациентов составляет 0,6—1,5 нг/мл, тогда как у молодых пациентов — 2,0 нг/мл. В силу этого у пациентов старшей возрастной группы даже при назначении им дигоксина в средней терапевтической дозе возможно развитие интоксикации. Это опасно еще и потому, что у этой категории больных, как правило, не проявляются такие симптомы передозировки сердечных гликозидов, как тошнота, рвота, изменения цветового зрения, а преобладают общие неспецифи- чсские жалобы на мышечную слабость, повышенную утомляемость, мнорексию, желудочно-кишечный дискомфорт. Во многих случаях лишь угрожающие для жизни аритмии могут быть единственным ранним проявлением интоксикации сердечными гликозидами.

Диуретики. Пациентам пожилого и особенно старческого возраста петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и др.), как правило, не назначаются ввиду возможности развития грубых нарушений электролитного баланса, обезвоживания организма и ортостатической гипотензии. Применение петлевых диуретиков у пожилых людей во многих случаях быстро приводит к развитию гипонатриемии, проявляющейся общей слабостью, склонностью к летаргии и т.д. У мужчин с аденомой предстательной железы резкое увеличение объема выделяемой мочи может вызвать переполнение мочевого пузыря и острую ее задержку, а у пациентов с нарушенной психикой, особенно у женщин, назначение диуретиков может вызвать недержание мочи.

Особенности применения лекарственных средств у женщин в период беременности

Следует также помнить, что, к сожалению, в настоящее  время но конца не изучены особенности  воздействия ЛC на плод. Вследствие этого не следует назначать беременным женщинам каких бы го ни былоЛС без строгих на то показаний.

В случае необходимости  назначения ЛC беременной женщине их безопасность следует оценивать по критериям риска, разработанным американской администрацией по контролю за лекарства' ми и пищевыми продуктами (FDA).

Группа А — лекарства, которые приняли большое количество беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных аномалий или повреждающего действия на плод.

Группа В — лекарства, которые принимались ограниченным количеством беременных и женщин детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод. При этом в исследованиях на животных не выявлено увеличения частоты повреждений плода или такие результаты получены, но не доказана зависимость полученных результатов от действия препарата.

Группа С — лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или  эмбриотоксическое действие. Имеются подозрения, что они могут вызвать обратимое повреждающее воздействие на плод или новорожденных (обусловленное фармакологическими свойствами), но не вызывающее врожденных аномалий. Контролируемые исследования на людях не проводились.

Группа D — лекарства, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата.

Группа X — лекарства  с высоким риском развития врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их тератогенного (дословный перевод — «производство уродств») или эмбриотоксического действия как у животных, так и у человека. Эту группу ЛC не следует применять во время беременности.