Определение чистоты лекарственных средств химическими, физическими и физико-химическими методами анализа

Потеря  в массе при высушивании. Около 1 г (точная навеска) субстанции сушат при остаточном давлении 5 мм рт. ст. и при температуре 60 °С в течение 3 ч. Потеря в массе не должна превышать 1,0 %.

Сульфатная  зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,2 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,002 % в субстанции).

Остаточные  органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая  чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное  определение. Около 0,3 г (точная навеска) субстанции растворяют в 100 мл воды, прибавляют 10 мл серной кислоты разведенной 16 %, 1 г калия йодида и титруют 0,0167 М раствором калия йодата до появления слабо-голубого окрашивания, не исчезающего в течение 30с (индикатор - 2 мл раствора крахмала).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,0167 М  раствора калия йодата соответствует  21,77 мг С₉H₁₅NO₃S.

Хранение. Список Б. В плотно закрытой упаковке.

 

Ф А Р М А К  О П Е Й Н А Я  С Т  А Т Ь Я

 

КОДЕИН (ФС 42-0246-07)

(5R,6S)-М-метил-3-метокси-4,5-эпоксиморфин-7-ен-6-ол, моногидрат.

C₁₂H₂₁NO₃·H₂O

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % С₁₈Н₂1МО₃ в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Растворим в кипящей воде, легко растворим в спирте 96 %.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см"¹ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца кодеина.

0,01 г субстанции  помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде, прибавляют 10 мл 1 М раствора натрия гидроксида и доводят объем раствора водой до метки. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в интервале длин волн от 250 до 350 нм должен иметь только один максимум при 284 нм.

К 0,01 г субстанции прибавляют 1 мл серной кислоты концентрированной  и 0,05 мл 1,3 % раствора железа(Ш) хлорида и нагревают на водяной бане; появляется синее окрашивание. Прибавляют 0,05 мл азотной кислоты концентрированной; раствор становится красным.

Температура плавления. От 155 до 159 °С.

Прозрачность  раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В₉.

Удельное  вращение. От -142 до -146 ° в пересчете на сухое вещество (2 % раствор субстанции в спирте 96 %).

Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Подвижная фаза (ПФ). 1,08 г натрия октансульфоната помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, прибавляют 20 мл уксусной кислоты ледяной и 250 мл ацетонитрила, встряхивают до растворения и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый  раствор. 0,1 г субстанции и 0,1 г натрия октансульфоната растворяют в ПФ и разбавляют ПФ до 10 мл.

Раствор сравнения А. 0,005 г стандартного образца примеси А кодеина

(7,8-дидегидро-4,5а-эпокси-3,6а-диметокси-17-метилморфинан,  стандарт ВР или аналогичного  качества) растворяют в ПФ и разбавляют в ПФ до 5 мл.

Раствор сравнения  Б. 1 мл раствора сравнения А разбавляют ПФ до 20 мл.

Раствор сравнения В. 1 мл испытуемого раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора ПФ до метки. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности системы. Смешивают 0,5 мл испытуемого раствора и 5 мл раствора сравнения А.

 

Хроматографические  условия

Колонка

Температура колонки Скорость потока Детектор Объем пробы

25 х 0,46 см  с октадецилсилил силикагелем  (С 18), 
5 мкм;

• комнатная;
• 2,0 мл/мин;
• спектрофотометрический, 245 нм;
• 10 мкл.

Хроматографируют  раствор для проверки пригодности  хроматографической системы. Разрешение между пиком кодеина и пиком примеси А должно быть не менее 3,0.

Ориентировочное время удерживания пика кодеина - 6 мин.

Пять раз  Хроматографируют раствор сравнения  В.

Относительное стандартное отклонение для площади  пика кодеина должно быть не более 5,0 %.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения Б и В. Время хроматографирования испытуемого раствора должно не менее чем в 10 раз быть более времени удерживания пика кодеина.

Площадь пика примеси А на хроматограмме испытуемого  раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 1,0 %).

Площадь пика любой другой примеси на хроматограмме  испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2 %). При оценке содержания примеси С (7,7',8,8'-тетрагидро-4,5а: 4', 5' а-диэпокси-3,3'-диметокси-17,17 '-диметил-2,2' -биморфинанил-6а,6' а-диол; время удерживания - около 2,3 относительно времени удерживания пика кодеина) площадь пика умножают на 0,25 (фактор коррекции).

Суммарное содержание примесей (кроме примеси А) должно быть не более 1,0%.

Потеря  в массе при высушивании. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 °С до постоянной массы. Потеря в массе должна быть от 4,0 до 6,0 %.

Сульфатная  зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные  органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая  чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное  определение. Около 0,25 г (точная навеска) субстанции растворяют в 10 мл уксусной кислоты безводной, прибавляют 20 мл диоксана и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор 0,05 мл 0,1 % раствора кристаллического фиолетового).

1 мл 0,1 М раствора  хлорной кислоты соответствует  29,94 мг С₁₈H₂₁NO₃.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

Ф А Р М А К О П Е Й Н А Я  С Т А Т Ь Я

ЛЕВОМИЦЕТИН (ФС 42-0250-07)

5-К-[(1К,2К.)-2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)-2-(4-нитрофенил)этил]-2,2-дихлорацетамид

С₁₁Н₁₂Сl₂N₂O₅                                                                                                М.м.323,13    

Содержит  не менее 99,0 % С₁₁H₁₂Cl₂N₂O₅ в пересчете на сухое вещество.

  Описание. От белого до белого с сероватым, желтоватым или желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок, тонкие кристаллы или продолговатые пластинки.

Растворимость. Легко растворим в спирте 96 %, растворим в этилацетате, мало растворим в воде.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см'¹ по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра левомицетина (Приложение 1).

Спектр поглощения 0,002 % раствора субстанции в 0, 1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 220 до 400 нм должен иметь максимум при 278 нм и минимум при 237 нм.

0,1 г субстанции  нагревают на водяной бане  с 5 мл раствора натрия гидро-ксида; появляется желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое. При дальнейшем нагревании окраска усиливается, выпадает кирпично-красныи осадок и выделяется аммиак, обнаруживаемый по запаху и по посинению влажной лакмусовой бумаги.

Раствор, полученный в предыдущем испытании, нейтрализуют азотной кислотой разведенной по бумаге индикаторной универсальной и фильтруют. Фильтрат дает характерную реакцию на хлориды.

5 % раствор  субстанции в спирте 96 % вращает  плоскость поляризации вправо, а 5 % раствор субстанции в этилацетате - влево.

Температура плавления. От 149 до 153 °С.

Удельное  вращение. От +18 до +21 ° в пересчете на сухое вещество (5 % раствор субстанции в спирте 96 %).

Удельный  показатель поглощения. От 290 до 305 в пересчете на сухое вещество (0,002 % раствор в 0, 1 М растворе хлористоводородной кислоты в максимуме поглощения при 278 нм).

Прозрачность  раствора. 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл спирта 96 %. Раствор должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном Y₅.

Кислотность или щелочность. 0, 1 г субстанции встряхивают с 20 мл воды, свободной от углекислого газа, в течение 2 мин и прибавляют 0,1 мл 0,4 % раствора бромтимолового синего. Окраска индикатора должна измениться от прибавления не более 0,1 мл 0,02 М раствора хлористоводородной кислоты или 0,02 М раствора натрия гидроксида.

Посторонние примеси. Испытуемый раствор, 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл ацетона.

Раствор сравнения. 0,5 мл раствор А разбавляют ацетоном до 100 мл.

На линию  старта пластинки со слоем силикагеля 60 Р₂54 наносят 20 мкл (200 мкг) испытуемого раствора, 20 мкл (1 мкг) и 10 мкл (0,5 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью хлороформ метанол вода (90:10:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе и просматривают в УФ-свете при 254 нм.

Пятно посторонней  примеси на хроматограмме испытуемого  раствора по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (1 мкг) (не более 0,5 %). Допускается пятно на линии старта.

Суммарное содержание примесей должно быть не более 1,5 %.

Результаты испытания  считаются достоверными, если на хроматограмме  раствора сравнения (0,5 мкг) четко видно пятно.

Хлориды. 0,3 г субстанции встряхивают в течение 1 мин с 15 мл воды и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01 % в субстанции).

Потеря  в массе при высушивании. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Сульфатная  зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные  органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая  чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное  определение. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции помещают в коническую колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 20 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и осторожно, небольшими порциями, 5 г цинковой пыли. Остатки цинковой пыли смывают со стенок колбы 10 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и перемешивают до полного растворения цинковой пыли. Полученный раствор титруют нитритометрически.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора  натрия нитрита соответствует  32,31 мг C₁₁H₁₂ClN₂O₅

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

Ф А Р М А К  О П Е Й Н А Я  С Т  А Т Ь Я

ТЕОФИЛЛИН (ФС 42-0279-07)

1,3-Диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)дион, моногидрат или безводный

C₇H₈N₄O₂·H₂O                                                                     М.м. 198,18

С7H8N4O2                                                                  М.м. 180,17(безвод)

Содержит  не менее 99,0 % С₇Н₈К₄О2 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Мало растворим в воде, спирте 96 % и хлороформе.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см"¹ по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра теофиллина (Приложение 1).

К 0,1 г субстанции прибавляют 0,5 мл водорода пероксида, 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток смачивают 0,1 мл раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание.