Нервные болезни

Симптомокомплексы ХЗ:

1. Клиникогенеалогические особенности (беременности протекают плохо: маловодие, угроза выкидыша, самопроизвольные аборты, преждевременные роды, мертворождения)
2. Пренатальная гипотрофия (УЗИ)
3. Малая для срока гестации окружность головы (УЗИ)
4. Задержка психомоторного развития
5. Множественные врожденные пороки развития (МВПР)
6. Поражение часто симметрично
7. Врожденный характер симптоматики
8. Умственная отсталость, нарушение половой дифференцировки, задержка речевого развития.

Классификация ХЗ:

1) ХБ, связанные с аномалиями числа хромосом, при сохранении их структуры

  А) Половые хромосомы (ХУ)

  Б) Числовые аномалии

  В) Полиплейдии – увеличение кратности полного гаплоидного набора

2) Хромосомные перестройки  (40% - ХЗ)

  А) Внутрихромосомные

     - Делеция – утрата части хромосом (обозначается «-»)

     - Дупликация – удвоение сегмента (обозначается «+»)

       Большинство из них – летальны.

     - Изохромосомы – с 2 идентичными плечами. Клинически значение имеет Х хромосома   

        (встречается при синдроме Шерешевского-Тернера). Обозначается «i».

     - Инверсия – поворот участка хромосомы («inv»)

     - Инсерция – вставка в хромосому («ins»)

     - Кольцевая хромосома – плечи хромосомы смыкаются в кольцо (R).

   Б) Межхромосомные

     - Транслокация: реципропные (сбалансированные) / нереципропные / типоцентрического

       слияния. «+»- добавочная хромосома (47-ХУ-+21 – болезнь дауна).

     - Мозаицизм хромосомных трисомия (46-ХХ/47-ХХХ (50%/50%) – Женщина мозаик по трисомии Х. 

Болезни Шерешевского-Тернера (45-Х0) 1:3000 новорожденных девочек.

- Гипогонадизм, половой инфантилизм, первичная аминорея.

- Выявления в пубертатном  периоде

- У 50% пороки сердца, нарушения слуха и мочевой системы (удвоение почки).

- Умственная отсталость  неглубокой степени дебилизма

- Низкий рост

- Крыловидные складки  шеи

- Лимфатические отеки  на ногах сразу после рождения

- Полная / Частичная моносомия Х0 на цитогенетическом исследовании

Лечение: пластика кожи и половых органов, гормональная терапия (эстрогены, СТГ), психотерапия, симптоматическая терапия. 
 
 
 
 
 
 

Болезнь Кляйнфельтера

У мужчин с лишней Х хромосомой (47-ХХУ, 48-ХХХУ, 49-ХХХУ). 1:700 новорожденных мальчиков.

- Клиничеки диагностируются до пубертатного периода

- Высокий рост, длинные  конечности

- Гинекомастия

- Слабое оволосение  по мужскому типу

- Половой инфантилизм  и бесплодия из-за гиалиноза  семенных канатиков

- УО

- Антисоциальные  поступки, алкоголизация 

Синдром Сверхженщины (полисомия по Х хромосоме – 48,49 ХХХ хромосомы). Отклонений может и не быть, частый симптом – УО, шизофрения, аномалии зубов и скелета, аномалии развития половых органов.

Синдром Сверхмужчины (полисомия по У хромосоме) «Синдром игрока тюремно-баскетбольной команды».

Трисомия в 13 паре – Патау, в 18 паре – Эдвардса. 

Перестройки:

1. Синдром кошачьего крика (5р-) – крик во время рождения, тяжелое УО, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, аномалии прикуса.
2. Синдром 9р+ - олигофрения, отставание в физическом развитии, плоское лунообразное лицо, гипоплазия мышц плечевого полиса, умеренная контрактура пальцев кисти, возможны пороки сердца и почек.

Транслокационный  вариант синдрома дауна (трисомия по 21 паре хромосом) – клиника таже.

Изохромосомный  Шерешевский-Тернер – клиника таже.

Синдрома  Мартин-Бэлла

1: 2000 мальчиков. У  женщин-носительниц слабо выраженное  УО. Клиника: сильное УО, высокий выступающий лоб и подбородок, гиперсексуальность, оттопыренные уши, гиперплазия нижней челюсти. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Моногенные  заболевания

Ген – функционально-неделимая единица генетического материала. Это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру полипептида. Является частью генетического локуса, в который также входят интроны, разделяющие экзоны, регуляторные участки (промоторы, экхансеры).

Претранскрипционный этап – транскрипционный этап –  процессинг Т-РНК – трансляционный этап – посттрансляционный этап –  аномальный клеточный продукт или  его отсутствие – нарушение нейроонтогенеза.

Генотип – это совокупность генов организма, имеющие фенотипическое проявление

Свойства  генов:

- Дискретность –  развитие различный признаков,  контролируемых различными генами

- Стабильность –  ген передается в неизменном  виде

- Специфическое действие  – отсутствие меланина оказывает  специфическое проявление при  альбинизме

- дозированность  действий – развитие признака  в количестве, характерном для  данного вида

- Аллельное состояние 

Геном – количество ДНК, содержащиеся в гаплоидном наборе хромосом / полная генетическая система клеток.

Признак – это фенотипическое проявление или результат взаимодействия генов и факторов внешней и внутренней среды. Обуславливает действие определенных генов.

Фенотип – совокупность признаков организма, обусловленных взаимодействием генотипа и факторов внешней и внутренней среды. Отличии одного организма от другого по какому-то признаку и есть фенотипическое отличие.

Взаимодействие генов:

1) Алельных

   А) Доминирование

   Б) Ко-доминирование – оба аллельных гена активны

   В) Неполное доминирование – ослабление действия доминантного гена при действии рецесивого

2) Неаллельных

   А) Комплементарность – может возникать новый признак (часто патологический)

   Б) Эпистаз – подавление одного гена другим

   В) Зависимость проявления гена от генотипа, как системы представляет собой эффект положения 

Различия генома:

1. Уникальные последовательность (60% генома) – структурные гены в единичном экземпляре.
2. Длинные повторы, короткие повороты, саттелитные ДНК. Роль их – каркас ДНК, регуляторы действия системы генов, репарация ДНК, формирование конформационных структур.

 
 
 

Типы  наследования:

1. Моногенное (менделевское) наследование

1. Аутосомно-доминантное
2. Аутосомно-рецессивное
3. Х-сцепленное доминантное
4. Х-сцепленное рецессивное
5. У-сцепленное (голандрическое)

2. Митохондриальный тип (неядерный)

3. Полигенное

 

1. Моногенное наследование

1) аутосомно-доминантный тип: мутантный ген проявляется в гомо и гетерозиготном состоянии. Протекает легко или поздно выявляется. Заболевание постоянно передается из поколения в поколение (исключение составляет мутации denova). Риск рождения больного ребенка 50%. Оба пола поражается с одинаковой частотой. Оставшиеся члены семьи остаются здоровы, после брака рождаются больные дети.

2) Аутосомно-рецессивный тип: заболевание начинается рано и протекает тяжело. Больные дети у клинически здоровых родителей. Может заболевание прослеживаться у родственников в родословной по горизонтали. Риск рождения больного ребенка 25%. Гетерозиготное носительство. Генетический изолят – группа лиц, изолированная от общей популяции по национальному, религиозному, географическому или другой причинам (Костромские леса, медвежьи углы).

3) Х-сцепленный доминантный тип: у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы. У матери равнозначная вероятность рождения больных дочерей

4) Х-сцепленное рецессивное: рецессивный, сцепленный с полом. Заболевание у мужчин, родственников пробанда, здоровых женщин, отсутствует прямая передача от отца к сыну. Дочери являются прямыми носителями. Болеют в основном мужчины (гемофилия, болезнь Дюшена-Беккера).

5) У-сцепленное (голандрическое): передается от отца к сыну (гипертрихоз ушных раковин, синдактилия).

2. Митохондриальный (цитоплазматический): заболевание передается от больной матери ко всем детям, болезнь передается по женской линии, болеют девочки (миоклональная эпилепсия, МЭРФ, болезнь Либора). Ген находится в яйцеклетках.

3. Полигенное наследование: сегрегация в семьях, предрасположенность зависит от:

1) степени родства  с больным пробандом; 

2) числа больных  родственников; 

3) Тяжести болезни; 

4) Пола;

5) Наследуемости  заболевания. Чем больше генов  обуславливает заболевание, тем  больше вероятность заболеть. Наследуемость  мультифакториальных заболеваний:  шизофрения 85%; бронхиальная астма  80%. 
 

Критерии  полигенности:

- Если конкордантность  монозиготных близнецов в 4 раза  больше, чем у дизиготных близнецов,  то это полигенное наследование.

- Сегрегационное  отношение: если доля симпсов  в семьях с 1 больным родителем  в 2,5 раза и больше, чем доля  больных сибспов и здоровых  родителей, то это полигенное  заболевание. 

Виды  генных мутаций:

1. Миссенс – изменение смысла кодона
2. Нонсенс – мутация, с образованием кодона – терминатора
3. Сдвиг рамки считывания
4. Делеция
5. Инверсия
6. Нарушение сплайсинга
7. Экспансия тринуклеотидных повторов

Классификация моногенных болезней:

1. По типу наследования
2. По органному и системному типу (болезни НС, ЖКТ, ССС, СТК и клета, коди и придатков, эндокринной системы)
3. По этиологии

1. Болезни с установленным первичным дефектом (ген известен)
2. Болезни с неустановленным первичным дефектом

4. По нарушению вида обмена веществ (НБО – наследуемые болезни обмена – белков, липидов, пуринов и пиримидинов, металлов, парфирина и билирубина) 
   

Классификация моногенных наследственных болезней:

1. Моногенные наследственные болезни ЦНС

1. МНБ с преимущественным поражением экстрапирамидной системы

- Гепатолинтикулярная  дегенерация (болезнь Коновалова-Вильсона). Аутосомно-рецессивный.

- Хорея гентингтона  (аутосомно-доминантный)

- Торзионная  дистония (аутосомно-рецессивный)

      2)     Наследственный спино-церебеллярные  сегенерации

            - Спиноцеребеллярные  атрофии с аутосомно-доминантным  типом наследования – 

                               наследственная СЦА 1 типа.

     - СЦА с рецессивным типом наследования, в том числе Болезнь фридрейха

            - Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар). Аутосомно-рецессивное.

      3) Наследственная спастическая параплегия

            - Спастическая параплегия  Штрюмпеля. Доминантный тип наследования

2. Эпилепсии и эпилепсические синдромы