Оксид азота и биоцидность фагоцитов крови и легких в патогенезе хронических обструктивных болезней легких

Результаты исследования используются в лекционных курсах кафедр патофизиологии и внутренних болезней Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ по темам: «Патофизиология системы внешнего дыхания» и «Хронические обструктивные болезни легких». Методические подходы, разработанные по теме диссертации используются в практической деятельности бронхологического отделения Новосибирской государственной областной клинической больницы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Больные разных групп  хронических обструктивных болезней  легких характеризуются гетерогенностью  исходной и индуцированной биоцидности фагоцитирующих клеток крови и легких, повышенным содержанием интерлейкинов, что свидетельтвует о различной выраженности активности воспалительного процесса, определяющих течение каждого отдельного нозологического варианта болезни.

2. В сыворотке крови и в бронхоальвеолярной лаважной жидкости больных хроническими обструктивными болезнями легких на фоне повышения уровня иммуноглобулина Е выявлено снижение содержания оксида азота, что является фактором обструкции бронхов, подтвержденного снижением параметров объема форсированного выдоха за первую секунду у данной категории больных.

3. Взаимосвязь внутриклеточных  механизмов генерации активных  метаболитов кислорода с образованием оксида азота в фагоцитирующих клетках больных хроническими обструктивными болезнями легких является важным компонентом в детерминировании бронхиальной обструкции и течении воспалительного процесса.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ  АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКИХ ОБСТРУКТИВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЛЕГКИХ

Хронические обструктивные  болезни легких (ХОБЛ) включают в свое определение гетерогенную по своей природе группу легочных заболеваний - бронхиальная астма, эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит, которые объединяет расстройство функции внешнего дыхания легких по обструктивному типу (Сидорова Л.Д. и др. 1982, 1995, 2001; Чучалин А.Г., Шмелев Е.И., 1998, 2001; Burney P., 1993; Fletcher C. and Peto R. 1997).

Медицинское значение ХОБЛ чрезвычайно  высоко, в первую очередь, из-за своей  высокой распространенности (Волков В.С., Нечаев В.И., 1983). Так, по данным Европейского респираторного общества, пневмония и ХОБЛ занимают третье место среди причин смерти в Европе (Чучалин А.Г., 2001).

Научные исследования, проведенные  в последние десятилетие, значительно расширили представление о болезнях, в течение которых, возникают обструктивные расстройства в функции легких (Сидорова Л.Д., 2001); позволили сформировать более эффективные лечебные программы и оказание помощи больным на этапе развития хронической дыхательной недостаточности (Самильчук Е.И., 1997). Принципиальное положение в этой проблеме занимают профилактические программы, направленные на снижение уровня внешних и внутренних поллютантов (Saetta M., 1997). Однако сегодня необходимо констатировать факт дальнейшего распространения ХОБЛ и возрастающей значимости этой проблемы, как с медицинской, так и с социально-экономической стороны (Fiore M.C., Bailey W.C., 2001).

Профессор Siafakas с соавторами, рекомендовал следующее определение ХОБЛ: хронические обструктивные болезни легких характеризуются снижением скорости максимального выдоха и медленным, но отрицательным нарушением газообменной функции легких; эти изменения носят более или менее устойчивый характер на протяжении нескольких месяцев (Siafakas N.M., et al., 1995). Ключевыми положениями данного определения являются снижение максимальной скорости выдоха, медленное прогрессирование изменений функции внешнего дыхания, когда необходим определенный период времени, чтобы убедиться в необратимости этих изменений (Bloch K.D., Wolfram J.R., 1995).

Таким образом, патофизиологические  параметры – максимальная скорость выдоха или же, иногда, используют такой показатель как пиковая скорость выдоха – взяты как основные критерии ХОБЛ. Эти показатели отражают сопротивление дыхательных путей вследствие их обструкции из-за воспалительных или склеротических изменений (Siafakas N.M., 2000). В данном подходе опускается нозологическая принадлежность той или иной болезни; механизмы, лежащие в основе прогрессирования обструкции, развиваются в следствие нарушения функции внешнего дыхания легких по обструктивному типу (Биличенко Т.Н., 1997), отмечается медленный и прогрессирующий характер ухудшения функциональных расстройств. В целом подход интегрально отражает возможные изменения, которые могут произойти в дыхательных путях: острое воспаление, его хронизация с исходом в необратимый склеротический процесс, гипертрофия гладких мышц бронхов и особенно бронхиол (Rennard S., 1999).

 Биомаркерами хронического  воспалительного процесса являются  участие нейтрофилов с повышенной активностью миелопероксидазы, нейтрофильной эластазы, появление металлопротеиназ (Богдашин И.В., Дыгай А.М., 1998); дисбаланс в системах протеолиз-антипротеолиз и оксиданты-антиоксиданты (Кобылянский В.И. и др., 1997).

Основными клиническими проявлениями ХОБЛ являются различной степени выраженности кашель, отхождение мокроты и одышка (Брюне Б., Сандау К., 1998). Для больных ХОБЛ характерно снижение максимальной скорости выдоха и медленное, постепенное ухудшение газообменной функции легких, что отражает необратимый характер обструкции дыхательных путей (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998).

ХОБЛ относится к группе мультигенетических заболеваний (Thompson W.H., Nielson C.P., 2001); патогенетическое значение имеют гены                            a₁-антитрипсина и химотрипсина, экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы, витамина D связывающий протеин и некоторые другие (Кобылянский В.И. и др., 1997).

Предрасполагающими факторами  в возникновении ХОБЛ и их обострений являются табакокурение, вирусно-бактериальные заболевания дыхательных путей, внешние и внутренние поллютанты (Волков В.С., Нечаев В.И., и др., 1997; Chabrier, P.-E., Demerle-Pallardy, 1992; Burney P., 1993; Standarts,1995; Fletcher C., Peto R., 1997). Среди основных факторов риска профессиональной природы наиболее вредоносными являются кадмий и кремний. Профессии с повышенным риском развития ХОБЛ – шахтеры; строительные рабочие, связанные с цементом; рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов) (Stevens C.F., 2001); железнодорожники; рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги (Величковский Б.Т., 1998).

Таким  образом, ХОБЛ следует  рассматривать как термин, который  объединяет группу заболеваний, за основу при которых взят признак нарастающей обструкции дыхательных путей, которая медленно прогрессирует, приводя к развитию дыхательной недостаточности (Stone J.R., 1995). Особое место занимают состояния с резким нарушением функции внешнего дыхания, при которых прогноз неблагоприятен: FVC<2,5 L; FEV_sec<1,5 L/sec; MVV<40 L/min; PO₂<60; PCO₂>46; пульс превышает 100 ударов в минуту, имеются снижение общего веса и появление периферических отеков на ногах (Чучалин А.Г., 1998).

Итак, ХОБЛ следует рассматривать  как хронический воспалительный процесс, который персистирует вне зависимости от степени тяжести и преимущественно поражает проксимальный отдел дыхательных путей (Brien J., McLaughlin B., 2001). В определении указывается на роль нейтрофилов в воспалительном процессе, и приводятся наиболее важные изменения в функции последних.

1.1. Основные  патогенетические звенья ХОБЛ 

Понятие ХОБЛ несет двойное  содержание. Во-первых, это собирательное  понятие, объединяющее группу болезней с явлениями бронхиальной обструкции. Во-вторых, ХОБЛ – конечная стадия прогрессирующего течения различных обструктивных болезней легких, в том числе и ХОБ (Чучалин А.Г., 2000). ХОБ является существенным компонентом ХОБЛ и теряет свою индивидуальность при прогрессировании и наступлении стойкой, не поддающихся регрессии (спонтанно или под влиянием адекватной терапии) нарушений бронхиальной проходимости (Чучалин А.Г., 2001). Клиническое определение хронического бронхита – диффузное, обычно прогрессирующее, поражение бронхиального дерева, обусловленное длительным раздражением и/или неалергическим воспалением воздухоносных путей (Величковский Б.Т., 1998), характеризующееся перестройкой секреторного аппарата слизистой оболочки с количественным и качественным изменением бронхиального секрета, с развитием более глубоких дегенеративно-воспалительных и склеротических изменений стенки бронхов, что сопровождается гиперсекрецией, нарушением очистительной функции бронхов с периодическим возникновением и/или усилением кашля и отделением мокроты, а при поражении мелких бронхов – одышки, не связанных с другого рода поражением бронхолегочного аппарата, а также других органов и систем организма (Кокосов А. Н., Герасин В. А., 1984; Кокосов А. Н., 1993; Мягков И. И., Назар П. С., 1997).

ХОБЛ – заболевание, которое характеризуется частично необратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами (Siafakas N.M., Vermeire P., 2000)

Главным следствием действия этиологических факторов (факторов риска) является воспаление, развивающееся по классическим канонам патофизиологии (Самильчук Е.И., 1997). Но локализация воспаления и особенности пусковых факторов определяют специфику патологического процесса. Всю цепь событий, развивающихся у больных ХОБЛ, можно разделить на первичные и вторичные механизмы (Шмелев Е.И., 1998).

Первичные механизмы  являются непосредственной реализацией  воспаления на молекулярно-клеточном и органном уровне. Взаимообусловленность и синергизм первичных механизмов не позволяет какому-либо из них отдать главенствующую роль. Вторичные механизмы в целом являются следствием суммации первичных механизмов и проявляются на органном уровне вентиляционными нарушениями по обструктивному типу и формированием центролобулярной эмфиземы (Чучалин А.Г., 1998). Так же, как и первичные, они взаимосвязаны, дополняют и усиливают друг друга, а порой на определенных этапах развития болезни могут занимать лидирующее положение, определяя индивидуальный вариант прогрессирования ХОБЛ (Well C., 1996).

Основные механизмы  развития ХОБЛ:

 

1. Бронхоспазм.
2. Воспалительные изменения бронхов с клеточной инфильтрацией и отеком бронхиальной стенки.
3. Нарушение мукоцилиарного транспорта, гипер-, и дискриния, обтурация просвета бронхов вязким секретом.
4. Фибропластические изменения стенок бронхов, стеноз, деформация и облитерация бронхов, приводящие к снижению числа воздухоносных путей.
5. Гипотоническая дискинезия трахеи и проводящих бронхов развивается вследствие утраты эластических свойств мембранозной части трахеи и проводящих бронхов, растяжению и истончению ее, ослаблению хрящевого каркаса, что приводит к пролабированию мембранозной части в просвет дыхательных путей при повышении внутригрудного давления.
6. Экспираторный коллапс мелких бронхов вследствие снижения и утраты легкими эластических свойств.

Нарушение бронхиальной проходимости у больных ХОБ условно  делится на два компонента: обратимый  и необратимый (Феннелли К.П., Стулбарг М.С., 2000). Наличие обратимого компонента придает индивидуальность ХОБ и позволяет выделять его в отдельную нозологическую форму (Шмелев Е.И., 1998). В процессе прогрессирования болезни больные ХОБ постепенно (ОФВ₁ 50мл в год) утрачивают обратимый компонент. При полной утрате обратимого компонента заболевание меняет свое качество и перестает быть ХОБ. С этого времени его следует называть ХОБЛ, подразумевая терминальную фазу ХОБ (Weiss S., Sparrow D., 1999).

Обратимый компонент  складывается из спазма гладкой мускулатуры, отека слизистой бронхов и гиперсекреции слизи, возникающих под влиянием большого спектра провоспалительных медиаторов (Сидорова Л.Д., 2001). Необратимый компонент бронхиальной обструкции определяется эмфиземой и перибронхиальным фиброзом (Сидорова Л.Д., 2000). Эмфизема формируется в основном в результате истощения (инактивации вследствие оксидативного стресса) местных ингибиторов протеаз и под влиянием нейтрофильных протеаз, разрушающих эластическую строму альвеол (Болевич С.М., 1993). Вследствие этого, из-за нарушения эластических свойств легких, изменяется механика дыхания, и формируется экспираторный коллапс, являющийся основной причиной необратимой бронхиальной обструкции. Перибронхиальный фиброз как естественное следствие хронического воспаления вносит меньший вклад в формирование необратимого компонента, чем эмфизема (Кобылянский В.И., Кокосов А.Н., 1997).

В таблице представлена классификация ХОБЛ по степени тяжести.

Таблица

Классификация ХОБЛ по степени  тяжести

Степень	Клиника
0 – повышенный риск	N – спирометрия Хронические симптомы – кашель, мокрота
I – легкое течение	FEV1/FVC < 70% FEV1≥ 80 от должного Хронические симптомы – кашель, мокрота
II – средней степени	FEV1/FVC < 70% 30%≤ FEV1< 80% от должного (IIA 50%≤ FEV1< 80% от должного) (IIБ 30%≤ FEV1< 50% от должного) Хронические симптомы – кашель, мокрота, одышка
III – тяжелой степени	FEV1/FVC < 70% FEV1< 30% или FEV1< 50% от должного в  с ДН и клиническими  признаками правожелудочковой недостаточности.

 Примечание: FVC – ФЖЕЛ, FEV₁ – ОФВ₁.

 

Тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ₁<50%), неэффективность бронходилататоров (b₂-агонистов и холинолитиков) свидетельствуют о доминировании необратимого компонента, связанного с эмфиземой и перибронхиальным фиброзом. Легочное сердце, гипоксия с гиперкапнией также являются прогностически неблагоприятными факторами. Большинство этих признаков наблюдаются в той стадии заболевания, которую принято называть ХОБЛ (Lancaster T., Stead L., 2001).