Ретроспективный фармакоэкономический анализ применения вакцины «энцепур взрослый» для профилактики клещевого энцефалита и оценка ее бе

3.   Все прямые медицинские затраты.

Непрямые затраты (аль­тернативные издержки, издержки упущенных возможностей) обус­ловлены, главным образом, отсутствием больного или его близких на работе, необходимостью выплаты им социальных пособий по нетрудоспособности, невозможностью выполнять социальные фун­кции. Методология учета непрямых затрат тесно связана с методо­логией оценки экономической выгоды от применения медицинских вмешательств, что изложено в настоящем издании при описании анализа «затраты-выгода».

Для определения непрямых затрат используются методики «че­ловеческого капитала», «фрикционных» затрат и оценка «выявлен­ных предпочтений».

Методика «человеческого капитала» («human capital" method) основывается на учете потерь, связанных с отсутствием индивиду­ума на рабочем месте в связи с заболеванием, инвалидностью или преждевременной смертью. В зарубежных работах потери чаще оцениваются на основе недополученной заработной платы. Реко­мендуется брать среднюю заработную плату на рынке труда с уче­том возраста и профессиональной категории (квалификации) паци­ента. В отечественной экономике здравоохранения оценка прово­дится чаще по величине недопроизведенного национального дохо­да (продукта). Весь доход делится на количество работающих и число рабочих дней; получается величина недопроизведенного «дневно­го» национального продукта. Умножая полученную величину на чис­ло дней нетрудоспособности можно получить значение непрямых затрат.

С другой стороны, при временной нетрудоспособности работа (а соответственно и доля национального продукта) выполняется кол­легами; при стойкой утрате трудоспособности работодатель нани­мает нового работника. Таким образом, необходимо введение оп­ределенных поправок в показатель «человеческого капитала».

«Фрикционные затраты» («friction costs» method - «метод сколь­жения затрат»). Отсутствие человека на рабочем месте может быть как временным так и постоянным, связанным с его смертью, глубокой инвалидизацией вследствие болезни. При этом уже через короткое время обязанности отсутствующего перераспределяются между другими сотрудниками, в результате чего потери общества, связанные с отсутствием заболевшего на рабочем месте, не столь велики.

Очевидно, что временная нетрудоспособность и постоянная несут различные финансовые последствия.

Суть «фрикционного» метода сводится к тому, что определяется фрикционный период, т.е. время, в течение которого работодатель полностью восстановит нарушенную производительность труда.

Длительность этого периода в каждой стране определяется индивидуально.

2.6. Классификация результатов:

1.      Эффективность, измеряемая в натуральных еди­ницах, например:

      снижение артериального давления;

      сокращение времени лечения;

      сохраненные годы жизни;

      сохраненные жизни.

2.      Полезность лекарственного средства, измеряе­мая в параметрах полезности, например:

      эквивалентные годы здоровья (HYEs — healthy  year equivalents);

      годы возвращенной трудоспособности (DALYs —disability adjusted life years);

      возвращенные годы полноценной жизни (QALYs — quality adjusted life years).

Глава 3. Теоретические основы вакцинопрофилактики.

Вакцинопрофилактика (активная иммунизация, специфическая иммунопрофилактика) — это искусственное воспроизводство иммунного ответа путем введения вакцины с целью создания невосприимчивости к инфекции.

Вакцинопрофилактика проводится вакцинными препаратами, содержащими специфический антиген.

К вакцинам относятся препараты, получаемые из бактерий, вирусов, грибов, простейших, а также продуктов их жизнедеятельности, предназначенных для активной иммунизации с целью профилактики и терапии инфекционных, грибковых и паразитарных болезней.

В ответ на введение антигена в организме закономерно возникает активация иммунной системы в виде ряда последовательных этапов:

      захват антигена макрофагами; расщепление (процессинг) и представление (презентация) пептидных фрагментов антигена Т-клеткам, (рис.1);

      пролиферация и дифференцировка Т-клеток с появлением регуляторных хелперов и супрессоров, цитотоксических Т-клеток, клеток памяти;

      активация В-клеток с превращением их в плазматические антителпродуцирующие клетки;

      формирование иммунологической памяти;

      продукция специфических антител;

      снижение уровня антител.

Рис 1,2.

Рис.3

Как видно из рисунков 1-3, антиген попадает в организм, захватывается антигенпредставляющей клеткой (АПК) – макрофагом (а также клетками Лангерганса, дендритными клетками), который передает обработанный сигнал двум типам лимфоцитов – В-клетке и Т-клетке. Одновременно В-клетка получает сигнал от Т-лимфоцита-помощника. Только после этого В-клетка начинает делиться, чтобы превратиться в антителпродуцирующую клетку или клетку памяти. В основе взаимодействия АПК с Т-клеткой лежит явление, названное «двойным распознаванием». Смысл этого явления состоит в том, что макрофаг может передать сигнал об антигене не любому Т-лимфоциту, а только «своему», тождественному по генам гистосовместимости. Захваченные путем фагоцитоза, антигены процессируются до пептидных фрагментов и представляются на поверхности антигенпрезентирующей клетки в комплексе с HLA-молекулами (клеточными детерминантами главного комплекса гистосовместимости) I и II класса, что в дальнейшем приводит к активации специфических хелперных (CD4+) и цитолитических (CD8+) Т-лимфоцитов.

Регуляция иммунного ответа осуществляется Т-хелперами через цитокины. Теоретически в механизме развития антиинфекционной защиты участвуют как клеточные, так и гуморальные факторы, однако для каждой инфекции характерно преобладание того или иного вида иммунитета. В эксперименте показано, что с ответом Th1-типа ассоциировано развитие протективного иммунитета при инфекциях, вызванных патогенами, имеющих внутриклеточный путь размножения, (туберкулез, листериоз, сальмонеллез, туляремия, бруцеллез, токсоплазмоз, риккетсиоз).

В то же время развитие гуморальных механизмов иммунного ответа характерно при многих вирусных инфекциях (краснуха, ветряная оспа, клещевой энцефалит, полиомиелит, паротит, корь) (Воробьев А.А., Медуницын Н.В., 1995). Основные механизмы иммунного ответа действуют и при иммунизации различными вакцинами, что, по всей видимости, определяет эффективность вакцины

Имеются существенные различия в иммунной реакции на введение живых и инактивированных вакцин, на первичное и повторное введение вакцинных антигенов. Характер развития иммунитета зависит от типа вакцины (живая или убитая).

При первичном введении (вакцинация) живой вирусной вакцины в неиммунном организме вакцинный штамм возбудителя попадает в тропный орган, где происходит его репродукция с последующим выходом в свободную циркуляцию и включением цепи иммунологических реакций, идентичных таковым при естественной инфекции. Именно поэтому реакция на введение живых вакцин особенно часто возникает по истечении как бы инкубационного периода и проявляется ослабленным симптомокомплексом естественной инфекции (увеличение затылочных лимфоузлов на введение краснушной вакцины, околоушных слюнных желез – на паротитную вакцину и т.д.). Иммунный ответ в этом случае характеризуется появлением в крови на 3-6 день антител класса IgM с последующим переключением на синтез антител класса IgG. Очевидно также, что в ходе такого взаимодействия формируются и клетки иммунологической памяти, отвечающие за длительность иммунитета. На повторное введение вакцины происходит быстрое и интенсивное образование IgG антител.

Формирование иммунологической памяти связано с образованием популяций Т- и В-клеток памяти, характерной особенностью которых является быстрая пролиферация под влиянием специфического антигена с образованием большой популяции клеток-эффекторов и синтезом соответственно большого количества антител и цитокинов. Иммунологическая память может сохраняться годами, а иногда и всю жизнь (оспа, корь и др.).

Адсорбированные вакцины вводятся трехкратно с интервалом 1-2 месяца с ревакцинацией через 1 год после последней вакцинации, при этом формируется грунд-иммунитет. Впоследствии ревакцинация проводится анатоксинами с уменьшенной антигенной нагрузкой , что приводит к развитию, так называемого, бустерного эффекта за счет включения клеток памяти. Приобретенный антиинфекционный иммунитет является типоспецифическим, т.е. возникает на конкретные виды микроорганизмов. Он может быть антитоксический, антибактериальный, противовирусный, к грибам, паразитам и гельминтам..

Живые вирусные вакцины, действие которых рассчитано на размножение вируса в организме привитого, создают стойкий иммунитет уже после первого введения. Повторная вакцинация позволяет привить от инфекций тех лиц, у которых 1-я доза вакцины по той или иной причине не привела к выработке иммунитета.

Виды иммунитета.

Различают естественный (врожденный) и искусственный; активный и пассивный иммунитет. Естественный активно приобретенный иммунитет возникает после перенесенных заболеваний, искусственный активный – после вакцинации. Антитела класса IgG, передаваемые от матери к плоду обеспечивают пассивно приобретенный естественный иммунитет у детей первого года жизни. Через материнское молоко ребенок получает также секреторный IgМ и IgA.

Пассивно приобретенный искусственный иммунитет возникает также в результате введения готовых антител в виде специфических иммуноглобулинов (противокоревой, противогриппозный, антистафилакокковый и др.) или после введения сыворотки, плазмы и крови переболевших.

Пассивный иммунитет развивается быстрее, чем активный, что приобретает особое значение при постэкспозиционной профилактике ряда заболеваний, например клещевого энцефалита, а также для экстренной профилактики ряда инфекций (гепатита А и В, ветряной оспы и др.), в том числе у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию.

Интервал между вакцинациями, как живыми, так и убитыми препаратами, не должен быть меньше 28 дней, иначе антитела, образующиеся на первое введение вакцины, инактивируют вновь вводимый антиген, в результате чего напряженность иммунного ответа снизиться.

Состав вакцин.

В состав вакцин помимо аттенуированных микроорганизмов или антигенов, обеспечивающих развитие специфической невосприимчивости, входят и другие компоненты. Их можно разделить на две группы.

К первой относятся вещества, вносимые в препарат с целью обеспечения стабильности его антигенных свойств (стабилизаторы), поддержания стерильности (консерванты), повышения иммуногенности (адъюванты).

В качестве стабилизаторов используются исключительно вещества, на которые имеются фармакопейные статьи: сахароза, лактоза, альбумин человека, натрия глютамат. Наличие их в препарате не оказывает какого-либо влияния на его реактогенность.

Назначение консервантов, - химических веществ, обладающих бактерицидным действием, состоит в обеспечении стерильности инактивированных вакцин, выпущенных стерильными. Последняя может быть нарушена в результате образования микротрещин в отдельных ампулах, несоблюдения правил хранения препарата во вскрытой ампуле (флаконе) при проведении процедуры вакцинации.

ВОЗ рекомендует использование консервантов прежде всего для сорбированных вакцин, а также препаратов, выпускаемых в многодозовой расфасовке. Наиболее распространенным консервантом как в России, так и во всех развитых странах мира является мертиолят (тиомерсал), представляющий собой органическую соль ртути, не содержащую, естественно, свободную ртуть.. В качестве минеральных сорбентов, обладающих адъювантными свойствами, используют алюминия гидроксид, алюминия фосфат, N- оксидированное производное поли-1,4-этиленпиперазина - полиоксидоний, холерный токсин и лабильный токсин E.coli, стимулирующие образование секреторных IgA антител. В настоящее время проходят испытания и другие виды адъювантов. Их практическое использование позволяет снизить антигенную нагрузку препарата и тем самым уменьшить его реактогенность.

Вторая группа включает вещества, присутствие которых в вакцинах обусловлено технологией их производства (гетерологичные белки субстрата культивирования, антибиотики, вносимые в культуру клеток при производстве вирусных вакцин, компоненты питательной среды, вещества, используемые для инактивации). Современные методы очистки вакцин от этих балластных примесей позволяют свести содержание последних к минимальным величинам, регламентируемым нормативной документацией на соответствующий препарат. Так, по требованиям ВОЗ, содержание гетерологичного белка в парентерально вводимых вакцинах не должно превышать 0,5 µкг в прививочной дозе, а содержание антибиотиков (канамицина или мономицина) в коревой, паротитной и краснушной вакцинах не должно превышать 10 ед. в прививочной дозе. Здесь же уместно отметить, что при производстве вирусных вакцин запрещено использовать антибиотики, обладающие выраженными сенсибилизирующими или токсическими свойствами (пенициллин и его производные, стрептомицин, тетрациклины).

Эволюция вакцин против клещевого энцефаоита.

Первые вакцины против КЭ представляли суспензию ткани мозга мышей, инфицированных вирусом КЭ, инактивированного формалином в концентрации 1:600-1:750. До 1958 г. эта вакцина применялась и была достаточно эффективной, однако массовой применение тормозилось в силу ее высокой реактогенности, аллергизации, и поражения, в ряде случаев, вещества мозга.

В 60-х года изготовили живую аттенуированную вакцину против КЭ из штамма вируса КЭ Еланцева. Ею в течение 1969-1973 гг. было привито более 800 тыс. человек проживающих на территориях, эндемичных по КЭ.

В процессе вакцинации выявились поствакцинальные осложнения, которые были расценены как постпрививочный КЭ.

Проведенные специальными комиссиями исследования случаев поствакцинального заболевания, а также изучение вакционного штамма на лабораторном уровне послужили основанием для снятия живой вакцины против КЭ с производства и запрещения ее применения для профилактики КЭ.        

Вакцина Энцепур Взрослый — культуральная инактивированная высокоочищенная вакцина для профилактики клещевого энцефалита, одна доза содержит 1,5 мкг антигена вируса штамма К-23, сорбированного на гидроксиде алюминия (1 мг, адъювант).

Вакцина применяется для активной иммунизации против КЭ взрослых и подростков, начиная с 12-летнего возраста, которые постоянно или временно находятся в регионах, эндемичных по КЭ.

Производитель: Новартис Вакцины и Диагностика ГмбХ и Ко.КГ (Германия)

Энцепур был лицензирован в Германии в 1991 г. На территории РФ Энцепур Взрослый применяется с 1999 г.

Существует прямая зависимость между количеством введенного антигена вируса КЭ и уровнем последующего иммунного ответа: большее количество вводимого антигена вызывает более напряженный иммунитет. Антиген вируса КЭ является чужеродным для организма, и увеличение его дозы в вакцине повышает и выраженность, и частоту побочных реакций, столь характерные для вакцин данного класса. Таким образом, количество антигена вируса клещевого энцефалита в вакцине должно представлять собой строго обоснованную дозу, необходимую для развития защитного иммунитета, но дающую минимум из возможных побочных эффектов.