Контрольная работа по "Медицине"

Эндогенные факторы. Они также разнообразны и зависят от функционального состояния нервной, эндокринной систем, возраста, пола. Многие циклические соединения, образующиеся в процессе метаболизма (фенол, бензол, крезол, желчные кислоты, эстрогены), оказывают канцерогенное действие.

Нельзя недооценивать роль нервной  системы. Еще в 1845 г. Ф. И. Иноземцев  пришел к выводу, что опухоли развиваются  при патологических состояниях нервной  системы. И. П. Павлов считал, что опухоль развивается при нарушении нервной трофики ткани.

МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Онкология за последние годы интенсивно развивается, достаточно сказать, что в 1989 г. Нобелевская премия по медицине и физиологии за исследования в этой области присуждена Д. М. Бишопу и Г. Е. Вармусу. В геноме эукариотических клеток присутствуют протоонкогены, которые регулируют клеточное деление. Во всех клетках есть гены, близкие по структуре к вирусным онкогенам, — протоонкогены, которые регулируют ответ на ростовые факторы, на гормоны и деление. Протоонкогены находятся под контролем других генов, но по ряду причин могут выходить из- под него и становиться автономными. Тогда опухолеродное действие различных канцерогенов приводит к постоянной, не выключающейся активности протоонкогена. Некоторые опухолевые вирусы не содержат онкогена, но, встраиваясь в хромосому рядом с протоонкогеном, активируют его, вызывая непрерывную активность, что индуцирует опухоли. У многих представителей животного мира найдены гены — супрессоры опухолей, подавляющие активность онкогенов. Главный представитель этих генов — р53 (р53 — англ. protein, белок, молекулярная масса которого 53 ООО). Он контролирует активность протоонкогенов и апоптоз. При повреждении генетического аппарата — ДНК он запускает запрограммированную гибель клетки. Тем самым р53 стабилизирует генетическую структуру клетки, предотвращая появление вредоносных мутаций, в том числе и опухолеродных. Онкогены некоторых вирусов могут связывать р53 и инактивировать его, что ведет к освобождению клеточных протоонкогенов, отмене апоптоза и тем самым к накоплению жизнеспособных мутаций в клетке. Белок р53 чрезвычайно консервативен, состоит у человека из 393 аминокислот, локализован в клеточном ядре и может быть подразделен на несколько доменов (структурно-функциональных блоков):

N-концевой, обогащенный кислыми аминокислотами и характерный для многих регуляторов транскрипции;

центральный, обладающий ДНК-связывающими свойствами; С-концевой, способствующий олигомеризации р53 (он функционирует в норме в виде тетрамера).

Белок р53 — регулятор, т. е. обладает способностью взаимодействовать со специфическими последовательностями ДНК и активировать или, напротив, подавлять активность прилежащих к ним генов. Это предположение впоследствии было доказано экспериментально.

Изменения первичной структуры  р53 нарушают его олигомеризацию и комплексообразование с другими белками. К этому же результату ведут:

нонсенсмутации, укорачивающие белок р53 и лишающие его способности к олигомеризации (соответствующий домен расположен в С-концевой части молекулы);

миссенсмутации в ДНК-связывающем домене с продукцией молекул белка, не способных связываться со специфическими участками ДНК;

инфицирование клеток некоторыми вирусами, взаимодействие их продуктов с молекулами р53, выводя тем самым его из регуляторных цепей;

продукция в избыточном количестве некоторых внутриклеточных белков способна связывать р53 и лишать его функциональной активности, что происходит при амплификации генов.

Между изменениями фенотипа мутантных  клеток и отсутствием контроля над прохождением клеточного цикла существует глубокая внутренняя связь. Клеточный цикл состоит из четырех после довательных фаз (G — предсинтетической, S — синтеза ДНК, G — иредмитотической, М — митоза) и протекает как запрограммированный процесс. Клетка, как правило, обязана пройти его до конца. Только в двух точках клеточного цикла, на границах фаз G/S и G/M, он может быть остановлен и возможен выбор альтернативных путей: продвижение по циклу дальше, выход из цикла и пребывание в состоянии покоя. Во время этих остановок, как предполагается, активируются некие механизмы надзора, которые способны: обнаружить повреждения ДНК; передать сигнал неблагополучия аппарату синтеза или сегрегации ДНК, блокируя тем самым его активность; активировать механизмы репарации.

Митогенный сигнал в клетках  проводится импульсно (дискретно), а при повреждении генома ras — непрерывно. Митогенные сигналы, или ростовые факторы, — это белки, кодируемые соответствующими генами. В соответствии со своим положением в цепи передачи митогенного сигнала продукты протоонкогенов могут быть подразделены на несколько функциональных групп: факторы роста; рецепторы факторов роста; трансмембранные белки;

цитоплазматические белки, связанные  с мембраной; белки цитоплазмы; ядерные  белки.

Ключевая роль р53 заключается в  поддержании стабильности генома. Нарушения  структуры и функции этого  белка, которые вызываются разнообразными факторами как на уровне соответствующего гена, так и на уровне взаимодействий белок—белок, могут способствовать трансформации клеток в опухолевые в результате высокой частоты мутаций (в том числе онкогенов) и отбору трансформированных злокачественных клонов. Установлено, что изменение белка р27 приводит к раку молочной железы у мышей. В большинстве клеток оба эти белка функционируют нормально, но под воздействием неблагоприятных факторов выходят из-под контроля и заставляют клетку безудержно делиться, тем самым индуцируя канцерогенез.

Онкогены отличаются от протоонкогенов тем, что вызывают опухолевую трансформацию, тогда как последние, как правило, такой активностью не обладают. Протоонкогены  и соответствующие им онкогены имеют различия в делеции, мутации, изменении регуляторных последовательностей. Открытие онкогенов способствовало унификации представления о механизме канцерогенеза.

Онкогены вирусного происхождения  обозначаются индексом v, протоонкогены клеточного происхождения — с, например v-myc и с-тус. Для идентификации вирусных онкогенов и клеточных протоонкогенов, белков, ими синтезируемых, принята следующая система обозначений: вирусный онкоген — v; клеточный прото- онкоген — с; простой продукт онкогена — р; в фосфорилированном состоянии — рр; если белок сложный — Р; в килодальтонах сокращенно и в показателе степени пишут именное название онкогена из трех букв.

По биохимической активности продуктов  своего синтеза онкогены вирусов и клеточные протоонкогены подразделяются следующим образом.

4. Тирозиновые протеинкиназы (yes, fgr, fps, ros, fms, erbB, ser, abL).
5. Серин-треониновые протеинкиназы ( mos, mil, raf). Фосфорилируют по радикалам данные аминокислоты.
6. Активаторы аденилатцилазы и гуанилатциклазы, семейство ras-онкогенов (фактор роста дрожжей).
7. Индукторы деления — ядерные белки (mys, myb, fos). Первые два вызывают у птиц миелоидный лейкоз, а последний — остеосаркому у мышей. Также mys принимает участие в развитии рака молочной железы у мышей.
8. Аналоги факторов роста — sis (аналог ТФР, тромбоцитарного фактора роста).

Онкоген, названный sre, выделен из вируса куриной саркомы. Вирусы найдены у земноводных, птиц и многих млекопитающих, включая обезьян. Нуклеиновая кислота вируса содержит гены, кодирующие структурные вирусные белки и белки, необходимые для размножения вируса (например, ревертазы у ретровирусов). Вирусные гены могут мутировать, создавать новые варианты вирусов. Среди таких мутаций встречаются термозависимые, которые проявляются только при определенной (пермиссивной, т. е. разрешающей) температуре. Вирус саркомы содержит один ген, вызывающий и поддерживающий злокачественность. Искусственное введение гена sre в генетический аппарат клетки трансформирует ее без участия вируса. Также открыты и другие вирусные онкогены: myc, ras, abl и т. д. Если онкоген удалить из генетического аппарата вируса, то он не лишается способности размножаться и интегрировать с геномом клетки, но не может трансформировать клетки. Опухоли могут возникать из-за накопления радиоактивного кальция в костях или йода в щитовидной железе. Установлена генетическая предрасположенность у животных, т. е. наследуемые опухоли. Специфические хромосомные транслокации (перенос участка одной хромосомы в другую) в опухолях прямо свидетельствуют о генетическом повреждении. Эти воздействия (канцерогены, облучение) могут вызывать классическую мутацию или изменения в генетическом аппарате клетки. Выявлены гены, ответственные за опухолевую трансформацию. Получены чистые линии мышей, у которых в 100 % случаев возникают опухоли молочной железы.

В онкогенезе выделяют три важных патогенетических звена иммортализацию, промоцию и прогрессию.

Иммортализация. Дословно означает «обессмертивание», а в патофизиологическом смысле — способность к беспредельному и бесконтрольному размножению. В этот период изменения касаются р53 — регулятора клеточного деления, непосредственно связанного с ДНК и подавляющего рост клеток в стадии G. Если чрезвычайные раздражители активировали его, может развиться апоптоз, но часто происходит блокада или мутация р53 (в 50 % случаев), тогда активируются процессы трансформации, связанные с ДНК и находящиеся, как правило, в латентном периоде. Другой белок — р27 (циклинзависимая протеинкиназа) блокирует вхождение клетки в стадию S, и снижение его содержания рассматривается как неблагоприятный признак, например при раке молочной железы. Генетические повреждения могут проявляться генными мутациями, амплификацией, реаранжировкой, изменением протоонкогенов, нарушением метилирования ДНК. Следовательно, клетки выходят из-под регуляторного контроля и происходит экспрессия онкогена.

Промоция. Экспрессия онкогенов приводит к появлению онкобелков, что обусловливает изменение молекулярных механизмов, вызывающих трансформацию клетки, путем усиления митогенетических сигналов и, таким образом, способствуя регулировке транскрипции клеточной ДНК. Трансформированные клетки начинают деление или остаются в латентном состоянии. При дополнительных воздействиях коканцерогенных факторов они активизируются и формируется опухолевый узел. Известно, что молекулярные механизмы промоции связаны с

 протеинкиназой С. Возможно, что именно она передает трансмембранные  сигналы на промоторы онкогенов. Следует отметить, что при трансформации клетки происходит кооперация онкогенов, вот почему защитные силы организма оказываются бессильными и развивается третья стадия заболевания.

Прогрессия. При пролиферации опухолевых клеток отмечается их гетерогенность как по генотипическим, так и по фенотипическим признакам. Соответственно они различаются по активности и репаративным свойствам. Клетки определенной линии захватывают лидерство, и происходит рост опухолевой ткани с атипией, автономностью, изменением обмена веществ и другими характеристиками. Нестабильность генома проявляется феноменом амплификации генов — умножением их числа в составе хромосом или появлением различного типа экстрахромосомных элементов. Амплификация гена сопряжена с увеличением количества кодируемого им белка. В онкогене семейства ras обнаружена точечная мутация в кодоне 12 или 61. Для превращения протоонкогена в онкоген требуются изменения его регуляторной или структурной части под действием раздражителя. Достаточно замены одного основания или одной аминокислоты в белке — и протоонкоген превращается в онкоген, т. е. приобретает трансформирующие свойства. Затем появляется избыточное количество белка, нередко структурно измененного. Ростовой фактор разносится током крови по всему организму и индуцирует деление клеток, которые имеют на своей поверхности рецепторы. Они состоят из трех функционально различных частей-доменов: 1) на поверхности клетки, для связывания ростового фактора; 2) трансмембранной, пронизывающей клеточную мембрану; 3) цитоплазматической, обладающей каталитической протеинкиназной активностью (фосфорилирование белков-мишеней, чаще всего по тирозину). При связывании ростового фактора происходит активация белков-мишеней, возникает каскад универсальных реакций фосфорилирования внутри клетки и митогенный стимул достигает ядра и ДНК. В этом процессе принимают участие G-белки, которые обладают АТФ-азной активностью. Далее активируется аденилатциклаза и образуется циклический АМФ (цАМФ), вызывающий фосфорилирование белков и активирование протеинкиназы. Протеинкиназа С — это фермент, активируемый кальцием в подмембранном слое и участвующий в реакциях клеточного размножения. Продукт протонкогена c-raf — цитоплазматическая серин/треонин-протеинкиназа. Она активируется трансмембранным сигналом и фосфорилирует белковые факторы, регулирующие транскрипцию c-fos и других генов. Экспериментально подтверждено, что онкогены участвуют в переносе митогенного сигнала и регулируют клеточное деление. Некоторые протоонкогены (например, c-src) кодируют находящиеся на клеточной периферии в ассоциации с плазматической мембраной тирозиновые протеинкиназы. Введения в клетки одного какого-то онкогена обычно недостаточно для их трансформации. Для приобретения клеткой опухолевого фенотипа необходимо введение еще одного онкогена, причем не любого, а принадлежащего к иной комплементарной по своим функциям группе. Пока выявлены две такие группы комплементации онкогенов — одни иммортализуют клетки (наделяют их свойством неограниченного деления, следовательно, в определенном смысле — бессмертием), другие изменяют уже иммортализованные клетки таким образом, что они становятся туморогенными (вызывают опухоли у животных).

К иммортализующим относится онкоген  туе. В связи с этим отметим, что  нормальные, нетрансформированные клетки способны делиться лишь определенное число раз, после чего их пролиферативная активность угасает и они в конце концов гибнут (так называемый барьер Хейфлика). Иммортализованные клетки не способны вызывать опухоли у животных, но приобретают это свойство после трансфекции онкогена, принадлежащего к группе туморогенных, в частности Haas. Опухолевой клетке присущи свойства стойкого изменения энергетики — с преобладанием аэробного гликолиза (т. е. в присутствии кислорода глюкоза расщепляется с образованием молочной кислоты). В обычных клетках промежуточный продукт гликолиза (пируват) в аэробных условиях вовлекается в цикл трикарбоновых кислот с последующим окислительным фосфорилированием. Гликолиз является не внутренне присущим опухолевым клеткам свойством, а скорее следствие особых условий роста опухоли: быстрое размножение при слабой васкуляризации и недостаточной оксигенации. Опухолевые клетки, растущие медленно, характеризуются меньшей скоростью гликолиза, что не лишает их способности индуцировать не совместимые с жизнью сдвиги гомеостаза. Ферменты гликолиза и метаболические пути вначале одинаковы в клетках, а различия между теми и другими имеются в количественном, но не качественном отношении. Отмечено; чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость ее роста, тем интенсивнее протекает гликолиз и слабее окислительное фосфорилирование.

В ряде экспериментальных опухолей обнаружено повышение относительного содержания именно изоформы лактатдегидрогеназы (ЛДГ), коррелирующее с увеличением  их злокачественности. Опухоли приобретают  свойства метастазирования (формирования вторичных очагов злокачественного роста), но многим опухолям присуща  определенная тропность процесса, т. е. метастазы появляются не в любых, а в «излюбленных» местах. Свойство метастазирования появляется в ходе прогрессии у одних опухолей раньше, у других позже и требует для своего проявления существенного перепрограммирования генной активности, поскольку реализуется оно через множество этапов: проникновение клеток в сосудистое русло; образование агрегатов опухолевых клеток и тромбоцитов; прикрепление агрегатов к базальной мембране в органах-мишенях; продукция ряда протеолитических ферментов, разрушающих белки базальной мембраны; активное проникновение в тканевые структуры.

Роль мононуклеарномакрофагальной  системы (МНМС). После удаления селезенки прививаемость опухолей повышается. Но если сделать пересадку опухолевых клеток в селезенку, в ней не удается воспроизвести опухоль. Вместе с тем МНМС регулируется нервной системой.